β 2 адренорецептор
β 2 адренорецептор | ||
---|---|---|
Трехмерная структурная модель β 2 -адренорецептора с обратным агонистом каразололом | ||
Данные существующей структуры: PDB 2RH1 , PDB 3P0G , PDB 3PDS , PDB 3NY8 , PDB 3NY9 , PDB 3NYA , PDB 3KJ6 , PDB 2R4R , PDB 2R4S | ||
Свойства человеческого белка | ||
Масса / длина первичной конструкции | 413 AS ; 46,5 кДа | |
Вторичная к четвертичной структуре | 7ТМ | |
Идентификатор | ||
Имена генов | ADRB2 , ADRB2R, B2AR | |
Внешние идентификаторы | ||
Вхождение | ||
Родительский таксон | Позвоночные |
Β 2 адренергический рецептор , часто также называют β 2 адренергического рецептором , является клеточным мембранно - связанным белком из беты - адренергических рецепторов , принадлежащих к семейству G-белок-связанным рецепторов . Наряду с визуальным пигментом родопсином, это наиболее изученный белок в этом семействе. Β 2 -адренорецептор активируется гормонами адреналином и изопреналином и отвечает, среди прочего, за его расслабляющий, глюкозный и анаболический эффект на гладкие мышцы .
Вхождение
Β 2 -адренорецепторов можно обнаружить во многих представителях от позвоночных к югу от колена и происходят Повсеместно у представителей на млекопитающих классе . Развитие β 2 -адренорецепторов и расщепление на другие β-адренорецепторы посредством дупликации генов можно экстраполировать на поздний неопротерозой или ранний палеозой .
В человеческом организме бета , вл етс 2 - адренорецепторов широко распространены и могут быть найдены , в частности , в клеточных мембранах клеток гладких мышц, в нервных клетках и жировых клетках . Помимо доминирующего β 1 -адренорецептора , он также в больших количествах обнаружен в сердце .
биохимия
генетика
Β 2 -адренорецепторов является интрон свободной ADRB2 - ген закодированы. Ген ADRB2 человека расположен на хромосоме 5 в локусе гена 5q31-q32. Полиморфизмы и точечные мутации гена связаны, помимо прочего, с астмой , ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями .
структура
Β 2 -адренорецептор - один из немногих рецепторов, связанных с G-белком, структура которого может быть выяснена с помощью рентгеновской кристаллографии . Для него структурировать данные доступны как для активного и неактивного состояния, после стабилизации путем слияния с относительно легко кристаллизоваться лизоцим из фага Т4 (Т4 лизоцим) или путем комплексообразования с помощью F из - фрагментов антител или один домен полученные антитела . В качестве характерного мотива β 2 -адренорецептор, как и все другие известные рецепторы, связанные с G-белком, имеет семь α-спиралей, охватывающих клеточную мембрану . Как и в случае с родопсином, восьмая α-спираль соединяется с внутриклеточным концом трансмембранной спирали 7. Кроме того, β 2 адренорецептор имеет дополнительный α-спиральный структурный мотив, который расположен внеклеточно между трансмембранными спиралями 4 и 5. Сайт связывания лиганда, с которым связывается адреналин собственного лиганда организма и многочисленные лекарственные средства , находится на внешней стороне трансмембранных спиралей. Петли внутри клетки, с другой стороны, несут сайты связывания для эффекторных белков, участвующих в передаче сигнала , в частности G-белков .
Активация рецептора
Β 2 -адренорецептор активируется путем связывания своего собственного лиганда, адреналина. В меньшей степени, то есть примерно в 30 раз меньшее сродство , норадреналин , который в основном функционирует как нейротрансмиттер , также связывает и активирует этот рецептор. Связывание этих лигандов стабилизирует активное состояние рецептора. В этом состоянии рецептор способен активировать внутриклеточно связанные G-белки и, таким образом, запускать каскад передачи сигнала . Через β 2 адренорецептор предпочтительно активируются G s белки, которые, в свою очередь, активируют аденилатциклазы и повышают уровень внутриклеточного цАМФ . Но G-белки семейства G i / o также могут связываться с этим рецептором. Дополнительные взаимодействия партнеров по р 2 -адренорецепторов , являются, например, бета-arrestin и G-белком рецептор киназы .
функция
Β 2 -адренорецептор в основном отвечает за расслабление гладких мышц через адреналин. Например, активация β 2 -адренорецептора приводит к расслаблению бронхов , матки и кишечника . В кровеносных сосудах β 2 -адренорецептор является доминирующим β-адренорецептором. Здесь он также в основном отвечает за расслабляющий активный компонент адреналина и, таким образом, является антагонистом α 1 -адренорецепторов . В вазорелаксации участвуют не только β 2 -адренорецепторы гладких мышц кровеносных сосудов, но и эндотелиальные клетки , выделяющие оксид азота .
фармакология
Β 2 -адренорецептор - одна из важнейших фармакологически важных структур-мишеней для разработки лекарств. В дополнение к собственным лигандам организма адреналину и норадреналину в терапевтических целях используются, в частности, синтетические агонисты . Они, такие как кленбутерол , фенотерол , репротерол , сальбутамол , салметерол и тербуталин , используются для лечения бронхиальной астмы и других респираторных заболеваний. В акушерстве в качестве токолитиков используются агонисты β 2 -адренорецепторов, такие как фенотерол . Липолитический и мышечный анаболический эффект агонистов β 2 -адренорецепторов незаконно используется в разведении животных и допинге в спортивных соревнованиях .
В отличие от агонистов селективные антагонисты β 2 -адренорецептора не имеют терапевтического значения. Неизбирательная бета-блокатор , как β 1 - и & beta ; 2 блок - адренорецепторы, такие как пропранолол , используют при лечении гипертензии , в сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца применения.
Индивидуальные доказательства
- ↑ Арис-Бросоу С., Чен Х, Перри С.Ф., Мун Т.В.: Время функциональной диверсификации альфа- и бета-адренорецепторов у рыб и других позвоночных . В: Ann. NY Acad. Sci. . 1163, апрель 2009 г., стр. 343-347. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2009.04451.x . PMID 19456356 .
- ↑ Brodde OE, Bruck H, Leineweber K: Сердечные адренорецепторы: физиологическая и патофизиологическая значимость . В: J Pharmacol Sci . 100, No. 5, 2006, pp. 323-337. PMID 16612046 .
- ↑ Кобылка Б.К., Диксон Р.А., Фрилле Т. и др. : кДНК человеческого бета 2-адренергического рецептора: белок с множеством трансмембранных доменов, кодируемый геном, чье хромосомное положение совпадает с положением рецептора тромбоцитарного фактора роста . В: Proc. Natl. Акад. Sci. США . 84, No. 1, январь 1987 г., стр. 46-50. PMID 3025863 . PMC 304138 (полный текст).
- ↑ Турки Дж., Пак Дж., Грин С.А., Мартин Р.Дж., Лиггетт С.Б.: Генетические полиморфизмы бета-2-адренорецепторов при ночной и неночной астме. Доказательства того, что Gly16 коррелирует с ночным фенотипом . В: J. Clin. Вкладывать деньги. . 95, No. 4, апрель 1995 г., стр. 1635-1641. DOI : 10.1172 / JCI117838 . PMID 7706471 . PMC 295666 (полный текст).
- ↑ Large V, Hellström L, Reynisdottir S, et al. : Полиморфизм гена бета-2-адренорецепторов человека очень часто встречается при ожирении и связан с измененной функцией адипоцитов бета-2-адренорецепторов . В: J. Clin. Вкладывать деньги. . 100, No. 12, декабрь 1997 г., стр. 3005-3013. DOI : 10.1172 / JCI119854 . PMID 9399946 . PMC 508512 (полный текст).
- ↑ Eisenach JH, Wittwer ED: Вариации гена β-адренорецепторов и промежуточные физиологические признаки: прогнозирование отдаленного фенотипа . В: Exp. Physiol. . 95, No. 7, июль 2010 г., стр. 757-764. DOI : 10.1113 / expphysiol.2009.048330 . PMID 20382665 .
- ↑ Черезов В., Розенбаум Д.М., Хансон М.А. и др. : Кристаллическая структура с высоким разрешением сконструированного человеческого бета2-адренергического рецептора G-белка . В кн . : Наука . 318, No. 5854, ноябрь 2007 г., стр. 1258-1265. DOI : 10.1126 / science.1150577 . PMID 17962520 . PMC 2583103 (полный текст).
- ↑ Расмуссен С.Г., Чой Х.Дж., Розенбаум Д.М. и др. : Кристаллическая структура человеческого бета2-адренергического рецептора G-белка . В кн . : Природа . 450, No. 7168, ноябрь 2007 г., стр. 383-387. DOI : 10,1038 / природа06325 . PMID 17952055 .
- ↑ Расмуссен С.Г., Чой Х.Дж., Фунг Дж.Дж. и др. : Структура активного состояния стабилизированного нанотелами β (2) адренорецептора . В кн . : Природа . 469, No. 7329, январь 2011 г., стр. 175-180. DOI : 10,1038 / природа09648 . PMID 21228869 .
- ↑ Гимарайнш С., Моура Д: Сосудистые адренорецепторы: обновленная информация . В: Pharmacol. Rev. . 53, No. 2, июнь 2001, стр. 319-56. PMID 11356987 .