Аутоиммунное заболевание

Аутоиммунные заболевания и аутоиммунные заболевания являются общими терминами в медицине для заболеваний с реакциями организма, которые основаны на нарушенной толерантности к иммунной системе к веществам в организме , и которые приводят к образованию антител (аутоиммунизация). В более широком смысле этого слова иммунные реакции против микробиома , то есть атаки на микроорганизмы, принадлежащие организму , также классифицируются как аутоиммунные заболевания. Аутоиммунные реакции часто похожи на иммунные реакции против патогенов; кроме того, антитела, которые активируют или блокируют иммунные комплексы или рецепторы, могут привести к симптоматическому заболеванию.

В западных странах около пяти процентов населения страдают аутоиммунными заболеваниями, наиболее распространенными из которых являются псориаз , ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания щитовидной железы ( болезнь Грейвса и тиреоидит Хашимото ). Многие аутоиммунные заболевания чаще встречаются у женщин, чем у мужчин. Многие аутоиммунные заболевания до сих пор недостаточно изучены и не могут лечиться причинно ; они часто длятся всю жизнь и могут лечиться противовоспалительными или иммунодепрессивными препаратами, чтобы облегчить симптомы или отсрочить или даже остановить разрушение пораженных органов .

Основные соображения

В иммунных клетках есть ферменты, с помощью которых они могут атаковать вирусы, клетки, паразитов, а также отдельные химические структуры и, при необходимости, разрушать их. Для этого необходимо распознавать возбудителей болезней, не поражая собственные структуры организма, полезные микроорганизмы ( комменсальную флору) или безвредные инородные вещества на коже и слизистых оболочках. Иммунные клетки проверяют свое окружение с помощью молекулярных рецепторов : сильное связывание со структурой ( антигеном ) активирует клетку и инициирует защитные меры, особенно если другие клетки (например, Т-хелперы ) также распознали патоген и используют медиаторы воспаления, чтобы сообщить им. Даже различие между собственными и чужеродными клетками является проблемой, которую не следует недооценивать, поскольку патогены подвержены очень быстрой эволюции , так что более сложные живые существа вряд ли способны выработать подходящие рецепторы для распознавания всех патогенов посредством классической совместной эволюции . Однако существуют некоторые консервативные молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (PAMP), которые экспрессируются многими патогенами, и иммунные клетки через рецепторы распознавания паттернов также распознаются (PRR); однако для эффективной борьбы со многими патогенами необходимы более специфические рецепторы.

Следовательно, помимо врожденного иммунитета, у людей также есть адаптивный иммунитет в виде В- и Т-клеток . Каждая из этих клеток экспрессирует ровно один рецептор, который возникает в результате случайной рекомбинации и соматической гипермутации их ДНК. Результатом является большое количество иммунных клеток, антитела которых направлены против «всего, что возможно». Клетки, которые уже активированы во время созревания, предположительно реагируют на собственные структуры тела и поэтому отсортированы; так возникает центральная толерантность . Однако это ни в коем случае не тот случай, когда рецепторы могут только связываться или нет, скорее, речь идет о вероятности и силе связи, возможны все уровни. Если удалить все клетки, которые лишь слабо связывают собственные структуры организма, некоторые патогены больше не будут распознаваться; Таким образом, необходимо найти компромисс между терпимостью к себе и защитной силой. Существование некоторых аутореактивных клеток и антител является нормальным, некоторые аутореактивные Т-клетки (так называемые регуляторные Т-клетки ) даже перепрограммируются таким образом, что при активации они подавляют иммунные реакции в окружающей среде.

Центральная толерантность дополняется механизмами периферической толерантности , на этом этапе также развивается толерантность к комменсальной флоре и к безвредным чужеродным веществам. При делении одна иммунная клетка может производить большой клон клеток одного и того же рецептора; в дополнение к связыванию с антигеном для этого требуется костимуляция с помощью медиаторов воспаления (высвобождаемых клетками врожденного иммунитета после распознавания PAMP) в случае В-клетки (более поздние плазматические клетки, продуцирующие антитела ) также напрямую взаимодействуют с активированными Т-клетками. В- и Т-клетки, распознающие безвредные структуры, обычно не получают костимуляции и, поскольку количество иммунных клеток ограничено, вытесняются делящимися популяциями клеток. Связывание без костимуляции также может вызывать гибель или, по крайней мере, «паралич» клетки или продуцировать регуляторные Т-клетки. В конце концов, есть иммунно-привилегированные места ( мозг , глаза , яички ), где есть особенно высокие барьеры ( гематоэнцефалический барьер , гематоэнцефалический барьер ) для инициирования воспаления, так что обычно там не могут активироваться B- или T-клетки. Некоторые аутореактивные клетки не активируются, потому что их целевые структуры обычно недоступны в достаточной концентрации, например, потому что они расположены внутриклеточно; Таким образом, быстрое удаление мертвых клеток клетками-мусорщиками ( макрофагами ) также способствует толерантности .

Все эти механизмы вместе гарантируют, что иммунные ответы почти всегда ограничиваются вредоносными злоумышленниками. Однако одна аутореактивная клетка, которая преодолевает все эти препятствия, может запустить аутоиммунную реакцию, воспалительное течение которой может снизить барьеры для периферической толерантности (высвобождение медиаторов воспаления, привлечение иммунных клеток, приостановка иммунных привилегий, доступность). и презентация внутриклеточных антигенов, а также через массовую гибель клеток, ...). Это позволяет активировать другие аутореактивные клетки, которые атакуют тот же антиген через новые субструктуры (распространение эпитопа) . Неизвестно, почему многие аутоиммунные заболевания прогрессируют скачкообразно, вместо того, чтобы становиться все более и более очевидными, некоторые возникают только один раз на короткое время или спонтанно заживают через годы.

Возникновение

Развитие аутоиммунных заболеваний лучше всего можно описать с помощью модели факторов риска ( невезение и плохие гены : «невезение и плохие гены»): генетические факторы, с одной стороны, и факторы окружающей среды и другие факторы (сильный стресс, инфекции, беременность и т. Д.). ..) с другой стороны, влияют на риск заболевания без определенной генетической структуры или определенной среды, способной безопасно вызвать или предотвратить аутоиммунное заболевание. Эта модель риска, вероятно, не единственное выражение нашего неполного знания; Для развития аутоиммунного заболевания необходима случайность («невезение»), как можно увидеть на примере аутореактивной В-клетки, которая активируется аутореактивной Т-клеткой, чтобы стать плазматической клеткой, продуцирующей аутоантитела: Во-первых, два клетки должны избегать центральной толерантности, которая случайно распознает один и тот же антиген в организме. Обе клетки должны теперь случайным образом поразить эпитоп одновременно и по-прежнему получать костимулирующие сигналы. В конце концов, обе клетки должны случайным образом встречаться в лимфатическом узле , чтобы вообще иметь возможность взаимодействовать друг с другом.

Генетическая предрасположенность

Полногеномные исследования ассоциации показали, что многие аутоиммунные заболевания возникают чаще, когда присутствуют определенные варианты генов. Соответствующие гены регулярно кодируют рецепторы медиаторов воспаления и белки внутриклеточной обработки сигналов, но особенно часто - молекулы MHC в аллелях, характерных для заболевания : в отличие от B-клеток, T-клетки не распознают напрямую структуры потенциальных нарушителей, а только пептиды (кратко аминокислотных последовательностей на них из других клеток на специфических) мембранных белков , а только те молекулы МНС , представляющие быть. Все клетки организма постоянно расщепляют некоторые из своих белков, чтобы представить их фрагменты на молекулах MHC класса 1; это гарантирует, что даже внутриклеточные патогены не могут скрыться от иммунной системы. Профессиональные антигенпрезентирующие клетки (макрофаги, дендритные клетки и В-клетки) поедают ( фагоцитируют ) подозрительные клетки и клеточные остатки и представляют пептиды, образующиеся во время пищеварения, через молекулы MHC класса 2.

Молекулы MHC встречаются в популяции в большом разнообразии, поскольку генетически детерминированная форма связывающего кармана делает возможной презентацию только подходящих пептидов. Как различные варианты молекул MHC способствуют возникновению различных аутоиммунных заболеваний, до сих пор не изучено.

Факторы окружающей среды

Фактор окружающей среды, который легко понять, - это инфекции, вызываемые патогенами, которые напоминают собственные структуры организма. Такие патогены не редкость, потому что патогены подвергаются селективному давлению, чтобы адаптироваться к организму хозяина, чтобы их было труднее распознать как чужеродные; эта стратегия также известна как молекулярная мимикрия . В иммунной реакции против патогена активируются аутореактивные иммунные клетки, размножение которых очень полезно, но делает аутоиммунные реакции более вероятными - даже спустя годы, когда образуются клетки памяти . Кроме того, антитела, образующиеся в больших количествах во время острой инфекции, могут быть перекрестно-реактивными , то есть связываться с собственными клетками организма с достаточной аффинностью, так что они разрушаются антителом. Одним из примеров является ревматическая лихорадка , при которой сердце также поражается перекрестно-реактивными антителами после заражения β-гемолитическими стрептококками .

Некоторые аутоиммунные заболевания заметно увеличиваются в промышленно развитых странах. Одним из возможных объяснений является гипотеза гигиены, которая касается взаимодействия между бактериями и нашей иммунной системой. Слишком слабое воздействие бактерий в окружающей среде может способствовать развитию иммунных заболеваний. Другой аспект этой диссертации касается состава кишечных бактерий и их влияния на иммунную систему. В принципе, женщины чаще страдают аутоиммунными заболеваниями, причиной которых обычно называют женские гормоны (эстрогены). Однако исследование на мышах предполагает, что другой возможной причиной может быть различный состав кишечных бактерий у женщин и мужчин.

Механизмы повреждения

Аутоиммунные реакции включают взаимодействие различных типов клеток (Т-клетки, В-клетки; фагоциты, гранулоциты ) и растворимых факторов ( антитела ; система комплемента ) как приобретенного, так и врожденного иммунитета; по своей сложности они не отличаются от иммунных реакций против болезнетворных микроорганизмов. Механизмы повреждения также часто одинаковы, например, антителозависимая цитотоксичность (через активацию комплемента или естественных клеток-киллеров ) или цитотоксичность Т-клеток. По аналогии с аллергией аутоиммунные заболевания можно условно разделить на три группы в зависимости от их патогенеза :

• Тип II: повреждение клеток, опосредованное аутоантителами, которые связываются с их поверхностью или внеклеточным матриксом . Пример: аутоиммунная гемолитическая анемия .
• Тип III: антитела накапливают растворимые антигены в крови. Образовавшиеся иммунные комплексы откладываются в мелких кровеносных сосудах и активируют там систему комплемента. Пример: васкулит IgA (ранее пурпура Шенлейна-Геноха).
• Тип IV: прямое повреждение аутореактивными Т-клетками. Пример: ревматоидный артрит .

Особенностью являются антитела, которые вмешиваются в межклеточную коммуникацию, связываясь с рецепторами и активируя или блокируя их. Например, при болезни Грейвса в щитовидной железе происходит чрезмерное производство гормонов, потому что аутоантитела против рецептора ТТГ активируют его посредством связывания. С другой стороны, антитела против никотинового рецептора ацетилхолина приводят к мышечной слабости при миастении , блокируя связь между нервом и мышцей. Как ревматоидный фактор антитело называется против константной части IgG антител. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) - это антитела против нейтрофилов, которые также могут активировать эти иммунные клетки.

Некоторые аутоиммунные заболевания заметно часто связаны друг с другом, что пытаются объяснить с помощью схожих патомеханизмов . Антитела кажутся особенно важными для некоторых аутоиммунных заболеваний и особенно важны для других подгрупп Т-клеток; такие результаты предлагают подходы к более специфическим методам лечения. Аутоантитела обнаружить намного легче, чем аутореактивные клетки; Если было показано, что аутоантитело подходит для диагностики определенного аутоиммунного заболевания, это еще не означает, что это антитело вызывает заболевание, способствует его течению или представляет собой важный механизм повреждения.

Диагностика антител

антитело

Решающим фактором в каждом случае является уровень существующего титра серологических аутоантител в качестве критерия для диагностики аутоиммунного заболевания, поскольку аутоантитела в основном физиологические (например, ANA , антитела дцДНК и антитела против фосфолипидов ). Тогда превышение заданного титра считается патологическим. Некоторые аутоантитела не являются физиологическими и с самого начала должны считаться патологическими (например, ANCA и эндомизиальные антитела). Более того, повышенные или существующие титры аутоантител не являются абсолютно необходимыми для диагностики аутоиммунного заболевания, поскольку аутоиммунное заболевание устанавливается на основе серологических и клинических критериев. Повышенных или существующих патологических титров аутоантител недостаточно для постановки диагноза, так как это делается на основе баллов (достижение определенного количества баллов).

терапия

В зависимости от пораженного органа , аутоиммунные заболевания лечат соответствующие специалисты, такие как терапевты , ревматологи , дерматологи , неврологи , эндокринологи или специалисты по ядерной медицине . Лечение симптоматическое или включает фармакотерапию с противовоспалительными , особенно иммуносупрессивных препаратов , которые обычно ингибируют иммунные реакции (также в отношении патогенных микроорганизмов). Среди иммунодепрессантов кортизон является эндогенным гормоном с наиболее острой переносимостью, но в долгосрочной перспективе он отягощен риском синдрома Кушинга . Более современные препараты, которые специально участвуют в коммуникации между иммунными клетками и, таким образом, лучше адаптированы к конкретному заболеванию, в клинической практике называются биологическими . Это генно-инженерные белки (часто антитела или производные от них), которые перехватывают медиаторы воспаления или блокируют рецепторы на иммунных клетках.

Излечение до сих пор возможно только путем радикального разрушения иммунной системы (с последующей трансплантацией стволовых клеток ); однако эта процедура настолько опасна, что используется только в исключительных случаях. Прекращение аутоиммунной реакции (если аутоиммунитет сохраняется) может быть достигнуто путем полного хирургического удаления антигена, что возможно только для органов, функция которых не обязательна или может быть заменена. При диабете 1 типа аутоиммунная реакция приводит к полной элиминации антигена (инсулин-продуцирующие β-клетки); лечится только потеря функции (путем введения инсулина).

По состоянию на январь 2021 года разрабатываются методы лечения, основанные на технологии мРНК .

История исследований

Первым исследователем, осознавшим разницу между «собой» и «чужим», был немецкий микробиолог Пауль Эрлих . Первоначально около 1900 года он хотел выяснить, что происходит с кровью, которая остается после внутреннего кровотечения. Поэтому он начал эксперимент, вводя козам овечью кровь. Удивительным было то, что иммунная система сразу же уничтожала чужеродные клетки крови (эритроциты).

Когда позже Эрлих провел эксперимент с животными того же вида, произошло то же самое. Иммунная система боролась с чужеродными клетками крови.

Только когда он обработал козу собственной кровью, Эрлих понял, что тело способно различать внешние и эндогенные. В этом эксперименте коза не разрушала введенные клетки крови (хотя Эрлих задерживал кровь в течение определенного периода времени). В результате этих экспериментов Эрлих установил биологический принцип аутотоксического ужаса (страха самоуничтожения), согласно которому иммунные реакции против организма не возникают, потому что они несовместимы с жизнью. Существование аутоиммунных заболеваний не было признано с научной точки зрения до десятилетий спустя, также на основе этой теоремы.

классификация

Известны сотни аутоиммунных заболеваний, из которых около 400 относятся к « ревматическому типу ». Спектр пораженных органов велик. Следует предположить, что практически любой орган или ткань могут быть мишенью аутоиммунного заболевания.

Эти заболевания можно разделить на три группы:

1. Органоспецифические заболевания: к ним относятся заболевания, при которых определенные органы (тканевые структуры) подвергаются атаке со стороны иммунной системы.
2. Системные заболевания или заболевания, не относящиеся к органам. К этой группе относятся системные воспалительные ревматические заболевания, такие как коллагенозы , которые составляют от пяти до десяти процентов заболеваний ревматического типа. Типичными аутоантителами здесь являются антинуклеарные антитела (ANA), которые направлены против структур ядра клетки , но также частично против цитоплазмы .
3. Промежуточные заболевания: это смешанные или переходные формы. При этом типе заболевания запускается широкий иммунный ответ.

литература

• Андреа Кампхуис: Аутоиммунная книга . Том 1: Биология иммунной системы . Кельн 2018, ISBN 978-3-7528-3068-2
• Кеннет Мерфи, Кейси Уивер: иммунобиология Джейнвей . 9-е издание. Garland Science, 2017, ISBN 978-0-8153-4551-0 , Глава 15: Аутоиммунитет и трансплантация . 
• Виней Кумар, Абул К. Аббас, Нельсон Фаусто, Джон Астер (ред.): Патологическая основа болезни Роббинса и Котрана. 8-е издание. Saunders / Elsevier, Филадельфия, Пенсильвания, 2010, ISBN 978-1-4160-3121-5 .
• Рональд Ашерсон (ред.): Справочник по системным аутоиммунным заболеваниям . 10 томов. Эльзевир, Амстердам и другие:
  • Рональд Ашерсон, Андреа Дориа, Паоло Паулетто: сердце в системных аутоиммунных заболеваниях. Том 1, 2004 г., ISBN 0-444-51398-1 ;
  • Рональд Ашерсон, Андреа Дориа, Паоло Паулетто: вовлечение легких в системные аутоиммунные заболевания. Том 2, 2005 г., ISBN 0-444-51652-2 ;
  • Рональд Ашерсон, Дорук Эркан, Стивен Левин: Неврологическое участие в системных аутоиммунных заболеваниях. Том 3, 2005 г., ISBN 0-444-51651-4 ;
  • Майкл Локшин, Ware Branch (Ed.): Репродуктивные и гормональные аспекты системных аутоиммунных заболеваний. Том 4, 2006 г., ISBN 0-444-51801-0 ;
  • Пьеркарло Сарци-Путтини, Рональд Ашерсон, Андреа Дориа, Аннегрет Кун, Джампьетро Джироломони (ред.): Кожа в системных аутоиммунных заболеваниях. Том 5, 2006 г., ISBN 0-444-52158-5 ;
  • Роландо Симаз, Рональд Ашерсон, Томас Леман (ред.): Педиатрия при системных аутоиммунных заболеваниях. Том 6, 2008 г., ISBN 978-0-444-52971-8 ;
  • Джастин Мейсон, Рональд Ашерсон, Чарльз Пьюзи (ред.): Почки при системных аутоиммунных заболеваниях. Том 7, 2008 г., ISBN 978-0-444-52972-5 ;
  • Рональд Ашерсон, Манель Рамос-Казальс, Джоан Родес, Хосеп Фонт: Пищеварительное участие в системных аутоиммунных заболеваниях. Том 8, 2008 г., ISBN 978-0-444-53168-1 ;
  • Рональд Ашерсон, Сара Уокер, Луис Хара: Эндокринные проявления системных аутоиммунных заболеваний. Том 9, 2008 г., ISBN 978-0-444-53172-8 ;
  • Ричард Сервера, Рональд Ашерсон, Мюнтер Хамашта, Джоан Карлес Ревертер (ред.): Антифосфолипидный синдром при системных аутоиммунных заболеваниях. Том 10, 2009 г., ISBN 978-0-444-53169-8 .

веб ссылки

Викисловарь: Аутоиммунные заболевания  - объяснение значений, происхождение слов, синонимы, переводы

• Немецкое общество аутоиммунных заболеваний
• Аутоиммунные заболевания в science-online

Индивидуальные доказательства

1. ↑ Алфавитный указатель для МКБ-10-ВОЗ, версия 2019 г., том 3. Немецкий институт медицинской документации и информации (DIMDI), Кельн, 2019 г., стр. 99
2. ↑ JGM Markle, DN Frank, S.Mortin-Toth, CE Robertson, LM Feazel, U. Rolle-Kampczyk, M. von Bergen, KD McCoy, AJ Macpherson, JS Danska: Половые различия в регуляции гормонально-зависимой регуляции микробиома кишечника аутоиммунитета. В: Наука , март 2013 г., том 339, выпуск 6123, стр. 1084-1088, DOI: 10.1126 / science.1233521 .
3. ↑ Кристина Хохманн-Джедди: вакцинация мРНК защищает мышей от рассеянного склероза. В кн . : Фармацевтическая газета . 8 января 2021, доступ к 9 января 2021 .