Бета амилоид

Бета амилоид
Бета амилоид
Стержневая / ленточная модель Aβ42; по данным ПДБ  1IYT
Масса / длина первичной конструкции 40/42 аминокислот
Предшественник Белок-предшественник амилоида
Идентификатор
Имя (имена) гена Abeta40, Abeta42
Внешние идентификаторы
Классификация транспортеров
TCDB 1.C.50
обозначение ABPP
Вхождение
Семья гомологии Бета амилоид
Родительский таксон Позвоночные

Расщепление АРР α-, β- и γ-секретазами

β-амилоид (включая бета-амилоид 40 (Aβ40) и бета-амилоид 42 (Aβ42) ) - это пептиды , которые производятся путем расщепления белка-предшественника амилоида (APP) с помощью ферментов бета и гамма-секретазы , хотя они другие факторы также должны присутствовать. Поскольку в основном укораченные на N-конце пептиды обнаруживаются, в частности, в сенильных бляшках (например, Aβ4-42, Aβ2-42), должны быть задействованы дополнительные протеазы. Их биологическая функция неясна, но было высказано предположение, что они обладают антимикробной функцией . Aβ40 и Aβ42 считаются нейротоксичными . В частности, пептиды, полученные из Aβ42, имеют сильную тенденцию слипаться друг с другом и образовывать агрегаты разного размера, которые также могут быть нерастворимыми. При нормальном метаболизме эти пептиды производятся непрерывно, но не откладываются. Оба пептида можно обнаружить в виде отложений в головном мозге и кровеносных сосудах у пациентов с болезнью Альцгеймера и синдромом Дауна . Поэтому считается, что предотвращение этих отложений (включая старческие бляшки) улучшит симптомы этих заболеваний. Такие отложения также можно найти в кровеносных сосудах людей с церебральной амилоидной ангиопатией , где они могут привести к инсульту.

Новое исследование показало, что бета-амилоид откладывается в головном мозге даже после тяжелой травмы головы . Интересно, что отложения в первую очередь поражают не поражение , а другие области мозга, особенно полосатое тело . Есть также частые изменения при болезни Альцгеймера . Однако связь между тяжелой травмой головы и более поздним слабоумием еще не доказана.

Научное исследование показало, что бета-амилоид играет центральную роль в обработке информации в головном мозге. Определенное количество белка необходимо для передачи информации нейронам. Поскольку текущие исследования по борьбе с болезнью Альцгеймера в основном сосредоточены на разработке лекарств, расщепляющих белковые бляшки, это новое открытие необходимо принять во внимание.

Причины повышения уровня Aβ

Дополнительными факторами изменений Aβ40 / 42 являются генетические предрасположенности, такие как

  • Изменение АРР мутации в APP - гена (семейного типа болезни Альцгеймера 1)
  • Наличие некоторых аллелей из аполипопротеина Е (семейной болезни Альцгеймера типа 2).
  • Изменения гамма-секретазы в ее субъединицах пресенилина (типы 3 и 4)
  • повышенная выработка АРР, как при синдроме Дауна

Одних этих редких изменений в геноме может быть достаточно, чтобы вызвать Aβ в достаточных количествах и, таким образом, также вызвать повреждение.

Кроме того, существуют факторы риска, связанные с диетой, такие как уровень холестерина : при недостатке холестерина бета-амилоидные пептиды не образуются in vitro . Это может быть связано с тем фактом, что производство Aβ происходит исключительно в липидных рафтах клеточной мембраны, и что эти структуры в основном состоят из холестерина.

Однако, похоже, есть и другие факторы риска. Некоторые препараты увеличивают продукцию Aβ42 до опасного уровня in vitro и в модели на мышах. Подозреваются специфические ингибиторы циклооксигеназы 2 и некоторых изопреноидов .

токсичность

Есть несколько попыток объяснить механизм нейротоксичности пептидов. С одной стороны, пептиды могли образовывать ионные каналы в клеточной мембране нейронов . Возможно, однако, что это скорее вопрос небольших, но многочисленных дефектов мембран, которые вызваны амилоидами и ответственны за повреждение.

Индивидуальные доказательства

  1. ↑ Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M и др. (2010): Амилоидный β-белок, связанный с болезнью Альцгеймера, является антимикробным пептидом. PLoS ONE 5 (3): e9505. DOI : 10.1371 / journal.pone.0009505
  2. ↑ а б UniProt P05067
  3. ↑ Мастерс К.Л., Симмс Дж., Вайнман Н.А., Мультхауп Дж., Макдональд Б.Л., Бейройтер К. Основной белок амилоидной бляшки при болезни Альцгеймера и синдроме Дауна . В: Proc. Natl. Акад. Sci. США . 82, No. 12, июнь 1985 г., стр. 4245-9. PMID 3159021 . PMC 397973 (полный текст).
  4. ↑ Янг Т. Хонг, Тонни Винит, Дебора Дьюар, Джоан Г. Оуттрим, Вайтианадан Мани, Клэр Уильямс, Салли Пимлотт, Питер Дж. А. Хатчинсон, Адриана Таварес, Роберто Каналес, Честер А. Матис, Уильям Э. Кланк, Франклин И. Эйгбирхио , Джонатан П. Коулз, Жан-Клод Барон, Джон Д. Пикард, Тим Д. Фрайер, Уильям Стюарт, Дэвид К. Менон: визуализация амилоида с помощью соединения B Питтсбурга, меченного углеродом 11, для травматического повреждения мозга. В кн . : JAMA Neurology. С., DOI : 10,1001 / jamaneurol.2013.4847 .
  5. ↑ ScienceDaily: Alzheimer's: Destructive Amyloid-Beta Protein также может быть важным для нормальной функции мозга (по состоянию на 25 ноября 2009 г.).
  6. ↑ Abramov et al.: Amyloid-β как положительный эндогенный регулятор вероятности высвобождения в синапсах гиппокампа Nature Neuroscience , 2009; DOI : 10.1038 / nn.2433
  7. ↑ UniProt P02649
  8. ↑ Strittmatter WJ, Weisgraber KH, Huang DY, et al : Связывание человеческого аполипопротеина E с синтетическим бета-амилоидным пептидом: изоформ-специфические эффекты и последствия для болезни Альцгеймера с поздним началом . В: Proc. Natl. Акад. Sci. США . 90, № 17, сентябрь 1993 г., стр. 8098-102. PMID 8367470 . PMC 47295 (полный текст).
  9. ↑ UniProt P49768 , UniProt P49810
  10. ↑ Саймонс М., Келлер П., Де Строопер Б., Бейройтер К., Дотти К.Г., Саймонс К. Истощение холестерина подавляет образование бета-амилоида в нейронах гиппокампа . В: Proc. Natl. Акад. Sci. США . 95, No. 11, May 1998, pp. 6460-4. PMID 9600988 . PMC 27798 (полный текст).
  11. ↑ Cordy JM, Hussain I, Dingwall C, Hooper NM, Turner AJ: Исключительное нацеливание бета-секретазы на липидные рафты путем добавления GPI-якоря активирует процессинг бета-сайта белка-предшественника амилоида . В: Proc. Natl. Акад. Sci. США . 100, No. 20, сентябрь 2003 г., стр. 11735-40. DOI : 10.1073 / pnas.1635130100 . PMID 14504402 . PMC 208827 (полный текст).
  12. ↑ Фассбендер К., Саймонс М., Бергманн С. и др .: Симвастатин сильно снижает уровни бета-амилоидных пептидов Abeta 42 и Abeta 40 при болезни Альцгеймера in vitro и in vivo . В: Proc. Natl. Акад. Sci. США . 98, № 10, май 2001 г., стр. 5856-61. DOI : 10.1073 / pnas.081620098 . PMID 11296263 . PMC 33303 (полный текст).
  13. ↑ Кукар Т., Мерфи М.П., ​​Эриксен Дж.Л. и др .: Различные соединения имитируют мутации, вызывающие болезнь Альцгеймера, за счет увеличения продукции Abeta42 . В: Нац. Мед . 11, No. 5, May 2005, pp. 545-50. DOI : 10.1038 / nm1235 . PMID 15834426 .
  14. ↑ TCDB : 1.C.50
  15. ↑ Green JD, Kreplak L, Goldsbury C и др .: Атомно-силовая микроскопия выявляет дефекты внутри липидных бислоев, поддерживаемых слюдой, индуцированные амилоидогенным пептидом амилина человека . В: J. Mol. Biol . 342, No. 3, сентябрь 2004 г., стр. 877-87. DOI : 10.1016 / j.jmb.2004.07.052 . PMID 15342243 .