Пептиды, связанные с геном кальцитонина

Полипептид, родственный кальцитонину
Полипептид, родственный кальцитонину
CALCA зеленый в препептиде, теоретическая структура согласно PDB  1LS7
Масса / длина первичной конструкции 37 аминокислот
Предшественник (127/128 лет назад)
Изоформы α и β
Идентификатор
Имя (а) гена CALCA , CALCB  ; CALC1 / CALC2; CGRP-I / II
Внешние идентификаторы
Вхождение
Родительский таксон Эвтелеостомия
Ортолог
человек Домовая мышь
Entrez 796 12310
Ансамбль ENSG00000110680 ENSMUSG00000030669
UniProt P06881 Q99JA0
Refseq (мРНК) NM_001002947 NM_001033954
Refseq (белок) NP_001029124 NP_001029126
Генный локус Chr 11: 14.97 - 14.97 Мб Chr 7: 114,63 - 114,64 Мб
PubMed поиск 796 12310

Ген-родственный пептид кальцитонина ( CGRP ) представляет собой нейропептид , состоящий из 37 аминокислот . Этот пептид кодируется одним и тем же геном , как кальцитонин и формируется из него в периферической нервной системы и центральной нервной системы путем селективного сплайсинга в мРНК . Ген-родственный пептид кальцитонина является одним из самых мощных кровью судна - дилатации веществ и играет важную роль в патофизиологии от мигрени . Пептид, родственный гену кальцитонина, был открыт в 1983 г. М. Г. Розенфельдом.

биохимия

В настоящее время известны две изоформы пептидов, связанных с геном кальцитонина , α-CGRP и β-CGRP, которые отличаются друг от друга тремя аминокислотами. Генные локусы α-CGRP и β-CGRP идентичны локусам α- и β-кальцитонина и расположены на хромосоме 11 . Оба гена (α-кальцитонин / CGRP и β-кальцитонин / CGRP) состоят из 6 экзонов , из которых пептиды, связанные с геном кальцитонина , образуются путем тканеспецифического альтернативного сплайсинга в нервной системе и кальцитонинов в щитовидной железе .

Обе изоформы пептида, родственного гену кальцитонина, состоят из 37 аминокислот. Для связывания с рецепторами CGRP CGRP 1 и CGRP 2 , которые опосредуют физиологические и патофизиологические эффекты пептида, родственного гену кальцитонина, особенно важны аминокислоты 8-37. Кроме того, аминокислоты 1-7 и наличие дисульфидной связи в этих аминокислотах являются предпосылками для агонистической активности рецепторов CGRP .

Из-за их структурного сходства с пептидом, связанным с геном кальцитонина, пептиды адреномедуллин и амилин также относятся к семейству кальцитонин / CGRP.

Вхождение

Пептид, связанный с геном кальцитонина, имеет высокую плотность в центральной нервной системе, особенно в сенсорных ганглиях , тройничном нерве , в коре головного мозга и в гипофизе . Этот нейропептид также может быть обнаружен в нервных окончаниях периферической нервной системы в кровеносных сосудах (особенно артериях ) и в сердце. В этих тканях, иннервирующих нейроны , пептид, связанный с геном кальцитонина, соединяется с норадреналином , вазоактивным кишечным пептидом (VIP), нейропептидом Y , соматостатином и веществом P впереди.

функция

Пептид, связанный с геном кальцитонина, является одним из сильнейших веществ, расслабляющих кровеносные сосуды. Даже концентрация CGRP в несколько пмоль / л демонстрирует явный вазорелаксирующий эффект. Эта CGRP-индуцированная вазорелаксация опосредуется, с одной стороны, прямым расслаблением гладких мышц через активацию аденилатциклазы, а с другой стороны, косвенным механизмом через высвобождение оксида азота (NO) из эндотелия . В связи с его свойствами медиатора воспаления расширение черепных артерий пептидом, связанным с геном кальцитонина, считается важным этапом в патогенезе мигрени.

Кроме того, он непосредственно оказывает положительное инотропное и положительное хронотропное воздействие на сердце и обладает митогенными свойствами. В центральной нервной системе пептид, связанный с геном кальцитонина, участвует в регуляции температуры тела. Этот пептид оказывает мочегонное действие на почки за счет увеличения клубочковой фильтрации . Пептид , связанный с геном кальцитонина также участвует в секреции кислоты желудочного и в контроле высвобождения гормона из гипофиза . С другой стороны, он слабо влияет на рецептор кальцитонина остеокластов .

Недостаточное высвобождение CGRP на эмбриональной или младенческой стадии также способствует аномальному положению яичка (Maldescensus testis), а также развитию гидроцеле и грыж .

Лечебный потенциал

Пептиды, родственные гену кальцитонина, а также вещества, подавляющие его действие ( антагонисты рецептора CGRP ), используются в терапии мигрени.

  • Эренумаб (Aimovig®) связывается не с CGRP, а с рецептором CGRP. Поэтому его называют ингибитором CGRPR.
  • Фреманезумаб (Ajovy®) напрямую связывается с CGRP и нейтрализует его.
  • Галканезумаб (Emgality®) напрямую связывается с CGRP и нейтрализует его.

Агонисты рецептора CGRP

Благодаря своим сосудорасширяющим свойствам пептиды, связанные с геном кальцитонина, и агонисты CGRP входят в число других. обсуждаются как потенциальные лекарственные средства в терапии ишемической болезни сердца , легочной гипертензии , эректильной дисфункции и нарушений периферического кровообращения .

Антагонисты рецептора CGRP

См .: Антагонист пептидных рецепторов, связанных с геном кальцитонина

Основываясь на экспериментальных данных, антагонисты рецепторов CGRP, такие как Olcegepant и Telcagepant , в настоящее время разрабатываются в качестве потенциальных лекарств от мигрени. В частности, Telcagepant, который был протестирован в клинических исследованиях фазы III, показывает эффективность, сравнимую со стандартными терапевтическими средствами против мигрени, но его клиническая разработка не была продолжена. Эренумаб был одобрен как первое антитело для профилактики мигрени в Германии с 1 ноября 2018 г. (предварительно заполненный шприц 70 мг на 4 недели, а с 1 июня 2019 г. также одобрен в дозе 140 мг на 4 недели, торговое название Aimovig (R)) и имеет значительные дополнительные преимущества, сертифицированные Институтом качества и эффективности в здравоохранении (IQWiG), для пациентов, для которых все ранее одобренные профилактические методы лечения оказались безуспешными. С 1 апреля 2019 г. галканезумаб (эмгалити), напрямую связывающий CGRP, также будет доступен в Германии. В Соединенных Штатах эренумаб был одобрен FDA в середине мая 2018 года, за ним последовали фреманезумаб (14 сентября 2018 года) и галканезумаб (27 сентября 2018 года).

литература

  • Wimalawansa SJ (1996). Пептид, родственный гену кальцитонина, и его рецепторы: молекулярная генетика, физиология, патофизиология и терапевтические возможности. В: Эндокринол. Ред. Том 17, стр. 533-585. PMID 8897024

Индивидуальные доказательства

  1. ↑ Rosenfeld, MG et al. (1983): Производство нового нейропептида, кодируемого геном кальцитонина, посредством тканеспецифического процессинга РНК. В кн . : Природа. Vol. 304, pp. 129-135. PMID 6346105
  2. ↑ https://www.kidsdoc.at/barenbruch_inguinalhernien.html
  3. ^ Теппер SJ, Стиллман MJ: Клиническое и доклиническое обоснование антагонистов рецепторов CGRP в лечении мигрени . В: Головная боль . 48, No. 8, сентябрь 2008 г., стр. 1259-68. DOI : 10.1111 / j.1526-4610.2008.01214.x .
  4. ↑ Merck объявляет финансовые результаты за 2 квартал 2011 г.