Глюконеогенез

Глюконеогенез ( latinisierte случая глюконеогенеза , А сложное слово от древнего греческого γλυκύς glykys «сладкого», νέος Neos «новый» и γένεσις генеза «поколение») является образование D - глюкозы органических предшественников неуглеводного, такими как пирувато , оксалоацетат и дигидроксиацетонфосфат . Метаболический путь можно найти во всех живых существах. У людей и позвоночных исходными веществами являются аминокислоты , полученные при расщеплении белков . Растения , грибы , большинство бактерий и некоторые беспозвоночные могут использовать цикл глиоксилата для производства глюкозы из ацетил-КоА и, следовательно, из жирных кислот .

Потребность в глюконеогенезе у человека

Суточная потребность взрослого человека в глюкозе составляет около 200 г в состоянии покоя, 75% которой используется мозгом, а значительная часть остального - эритроцитами . Количество гликогена, хранящегося в организме, составляет от 400 до 450 г. Примерно две трети этого количества хранится в мышцах и примерно одна треть - в печени. Количество глюкозы, доступное в крови, составляет около 5 ммоль / л, что соответствует примерно 900 мг / л или 90 мг / дл.

В эритроцитах людей и млекопитающих не имеют митохондрий , и поэтому полностью зависит от поставок глюкозы для получения энергии, который они сломать вниз с помощью гликолиза и последующего кислотного молочнокислого брожения . Мозг удовлетворяет свою огромную потребность в быстро доступной энергии в основном за счет расщепления глюкозы. Это основная причина, по которой синтез глюкозы начинается даже во время относительно коротких периодов голода, что происходит в основном в печени и коре почек и в меньшей степени в головном мозге, скелетных и сердечных мышцах. Из-за накопления глюкозы в процессе глюконеогенеза концентрация глюкозы никогда не опускается ниже 3,5 ммоль / л (около 600 мг / л, 60 мг / дл). В день может образовываться от 180 до 200 г глюкозы.

Ход глюконеогенеза

Сотовая локализация

Курс глюконеогенеза в эукариот распределяется более трех отсеков в клетке . Большинство находится в цитозоле . Один этап реакции происходит в митохондрии , другой - в гладком эндоплазматическом ретикулуме (SER от англ. Smooth endoplasmic reticulum ), поскольку необходимый для каждого фермента ( пируваткарбоксилаза и глюкозо-6-фосфатаза ) присутствует только здесь.

Этапы реакции

Исходные материалы для глюконеогенеза являются либо (1) пируват или оксалоацетат в качестве продуктов аминокислоты пробоя и ферментация молочной кислоты (из лактата ), (2) пирувато образуются анаэробно в мышцах ( Cori цикл ), (3) дигидроксиацетонфосфат как производные от глицерина от распада жиров или ( 4) Пропионат , который остается после последней стадии β-окисления при расщеплении жирных кислот с нечетным номером . Он превращается пропионил-КоА-карбоксилазой и рацемазой (метилмалонил-КоА-эпимеразой) в сукцинил-КоА , из которого образуется оксалоацетат в ходе цикла лимонной кислоты.

Структура глюкозы из L- лактата показана ниже:

	НАД +    НАДН             + Н + лактат дегидрогеназы		HCO 3 - АТФ АДФ + Р я пируват карбоксилаза		GTP GDP           + CO 2 PEPCK
L- лактат		Пируват		Оксалоацетат		Фосфоенолпируват

	+ H 2 O енолаза		Фосфо глицерат мутазы		АТФ АДФ фосфо глицерат киназы
Фосфоенолпируват		D - 2-фосфоглицерат		D - 3-фосфоглицерат		D -1,3-бисфосфоглицерат

	НАДН НАД + + Н +         + P i глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа		Триозы фосфат - изомераза		Фруктозо-1,6-бисфосфатальдолаза
D - 1,3-бисфосфоглицерат		D - глицериновый альдегид 3-фосфат		Дигидроксите ацетон фосфат		β- D - фруктозо-1,6-бисфосфат

	H 2 O P i фруктозо-1,6-бисфосфатаза		Глюкозо-6-фосфат изомераза		H 2 O P i глюкозо-6-фосфатаза
β- D - фруктозо-1,6-бисфосфат		β- D - фруктозо-6-фосфат		α- D - глюкозо-6-фосфат		α- D - глюкоза

Глюконеогенез только частично соответствует обратной реакции от гликолиза . В гликолизе, однако, есть три реакции, в которых химическое равновесие почти исключительно на стороне продуктов реакции. Эти шаги, все катализируемые киназами , следующие:

• превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат,
• от фруктозо-6-фосфата до фруктозо-1,6-бисфосфата и
• реакция фосфоенолпирувата (PEP) на пируват.

Чтобы обратить эти реакции вспять, клетка должна быть способна создавать экстремальные концентрации. Следовательно, эти три стадии гликолиза де-факто необратимы и их обходят в обратном порядке при глюконеогенезе следующим образом:

• карбоксилирование пирувата до оксалоацетата с использованием АТФ ( пируваткарбоксилазы ) и последующее фосфорилирующее декарбоксилирование оксалоацетата до PEP с использованием GTP (фосфоенолпируваткарбоксилазы);
• фруктозо-1,6-бифосфатазы катализирует реакцию фруктоза-1,6-бисфосфат до фруктозо-6-фосфат;
• Глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозу глюкозо-6-фосфатазой (при гликолизе гексокиназа или глюкокиназа (гексокиназа IV) катализирует обратную реакцию ).

Другие процессы превращения находятся в равновесии, поэтому они также играют роль в глюконеогенезе.

Еще одно важное отличие от гликолиза - это место реакции. Хотя это происходит исключительно в цитозоле , глюконеогенез распределяется по трем отсекам . Превращение пирувата в оксалоацетат происходит в просвете митохондрии . Однако оксалоацетат не может свободно проходить через внутреннюю мембрану митохондрии и сначала должен быть преобразован. Это можно сделать двумя способами. Либо оксалоацетат митохондрий превращается в PEP митохондриальной PEP карбоксикиназой. Затем PEP покидает митохондрии через специальную систему анионного челнока. В цитоплазме PEP превращается в глюкозу в результате глюконеогенеза.

Возможная модель глюкозо-6-фосфатной системы: в конце глюконеогенеза цитозольный глюкозо-6-фосфат (Glc-6-P) переносится в ER глюкозо-6-фосфаттранслоказой (G6PT = T1). Там он дефосфорилируется глюкозо-6-фосфатазой (G6PT). Неорганический фосфат (P _i ) покидает ER через транспортер (T2). Сама глюкоза (Glc) выводится из клетки с помощью GLUT7 (= T3) и GLUT2 .

Если вы голодны, выбирают второй маршрут для транспорта. В печени , L - аланин дезаминируется до пирувата и , таким образом , служит в качестве источника оксалоацетата. Когда вы голодны, количество восстановителя в форме НАДН мало в цитозоле и велико в митохондриях. Однако NADH необходим в цитозоле для глюконеогенеза. Так называемая челночная система малат-аспартат используется для транспортировки НАДН и оксалоацетата из митохондрии в цитозоль . Оксалоацетат, образующийся в митохондриях, восстанавливается до L - малата митохондриальной малатдегидрогеназой и затем может перемещаться через внутреннюю мембрану. В дополнение к челноку малат-аспартат для транспорта также доступен митохондриальный дикарбоксилатный переносчик . В цитозоле цитозольная малатдегидрогеназа окисляет малат до оксалоацетата, в результате чего НАД ⁺ восстанавливается до НАДН и используется в глюконеогенезе.

Последняя стадия реакции глюконеогенеза происходит не в цитозоле, а в просвете эндоплазматического ретикулума ( ЭПР ). Транспорт в ER и гидролиз глюкозо-6-фосфата осуществляется глюкозо-специфическим мембранно-ферментным комплексом, состоящим из глюкозо-6-фосфаттранслоказы и глюкозо-6-фосфатазы (см. Также рисунок справа).

Пируват карбоксилаза

Структурная формула биотина

Пируваткарбоксилаза активна только со своей простетической группой: биотином . Биотин действует как мобильный переносчик активированного диоксида углерода . Биотин связан с ε-аминогруппой определенного остатка лизина через его карбоксильную группу . Это создает гибкую руку, которая позволяет группе биотина «качаться» от одного активного центра ко второму. Карбоксилирование происходит в два этапа:

${\ displaystyle \ mathrm {{\ text {1.)}} Биотин {\ text {-}} Фермент + АТФ + HCO_ {3} ^ {-} \; \ rightleftharpoons \; CO_ {2} \ sim Биотин {\ текст {-}} Фермент + АДФ + P_ {i}}}$

${\ displaystyle \ mathrm {{\ text {2.)}} CO_ {2} \ sim биотин {\ text {-}} фермент + пируват \ rightleftharpoons \; биотин {\ text {-}} фермент + оксалоацетат}}$

${\ displaystyle \ mathrm {_ {\ Delta G '^ {o} = - 19,7 \; кДж / моль}}}$

Первая частичная реакция зависит от присутствия ацетил-КоА, без этого карбоксилирование биотина невозможно. Это регулирование является формой аллостерии , поскольку высокий уровень ацетил-КоА является признаком большей потребности в оксалоацетате в цикле лимонной кислоты. Ацетил-КоА - мощный и единственный эффектор фермента. Оксалоацетат может быть использован для глюкогенеза или включен в цикл лимонной кислоты . Катализируемая реакция пируваткарбоксилазы является примером анаплеротической реакции . Если есть избыток АТФ, оксалоацетат расходуется в глюконеогенезе, что означает, что он не обогащается. Вторая стадия реакции пируваткарбоксилазы не зависит от ацетил-КоА.

Сравнение глюконеогенеза и гликолиза

Энергетический баланс по сравнению с обращением гликолиза

Для биосинтеза одной молекулы глюкозы, начиная с пирувата, необходимы четыре молекулы АТФ и по две молекулы ГТФ и НАДН.

${\ displaystyle \ mathrm {2 \ Pyruvate + 4 \ ATP + 2 \ GTP + 2 \ NADH + 6 \ H_ {2} O}}$ ${\ Displaystyle \ mathrm {\ rightarrow Глюкоза + 4 \ ADP + 2 \ GDP + 6 \ P_ {i} +2 \ NAD ^ {+} + 2 \ H ^ {+}} \ quad \ quad _ {\ Delta G '^ {o} = - 38 кДж / моль}}$

Баланс, показанный ниже, дает понять, что верхняя реакция будет иметь место предпочтительно, поскольку прямое обращение гликолиза представляет собой термодинамически неблагоприятную реакцию:

${\ Displaystyle \ mathrm {2 \ пируват + 2 \ ATP + 2 \ NADH + 2 \ H_ {2} O \ rightarrow глюкоза + 2 \ ADP + 2 \ P_ {i} +2 \ NAD ^ {+} \ quad \ quad \ quad \; \; \, _ {\ Delta G '^ {o} = + 84 кДж / моль}}}$

Это означает, что требуется шесть эквивалентов АТФ (2 ГТФ + 4 АТФ) для того, чтобы мог произойти глюконеогенез для образования одной молекулы глюкозы.

Глюконеогенез и гликолиз - взаимная регуляция

Глюконеогенез и гликолиз разделяют несколько ферментативных реакций, но представляют собой два полностью противоположных метаболических пути. Следовательно, необходимо регулирование. Проходит в двух местах:

1. в реакциях пирувата на ПЭП и
2. в превращении фруктозо-1,6-бисфосфата во фруктозо-6-фосфат.

Первая реакция: превращение ПЭП в пируват, происходящее при гликолизе, катализируется пируваткиназой . Активность этого фермента увеличивается на фруктозо-1,6-бисфосфат и ингибируется АТФ и аланина. Ферменты глюконеогенеза (пируваткарбоксилаза и PEP-карбоксикиназа) активируются ацетил-КоА и ингибируются АДФ. Поскольку АТФ превращается в АДФ посредством гидролиза , этот тип регулирования двух противоположных реакций можно назвать реципрокной регуляцией. Другой пример - реакция, указанная в пункте 2. Фосфофруктокиназа, участвующая в гликолизе, стимулируется фруктозо-2,6-бисфосфатом и аденозинмонофосфатом (АМФ), но также ингибируется цитратом . В свою очередь, происходит регулирование фруктозо-1,6-бисфосфатазы, участвующей в глюконеогенезе (активируемой цитратом и ингибируемой фруктозо-2,6-бисфосфатом и АМФ).

литература

• Джеффри Зубай: биохимия. 4-е издание. Mcgraw-Hill Professional, 1999, ISBN 3-89028-701-8 .
• Дональд Воет, Джудит Г. Воет: Биохимия . Wiley-VCH, 1994, ISBN 3-527-29249-7 .
• Джереми М. Берг, Джон Л. Тимочко, Люберт Страйер: Биохимия. 6-е издание. Spectrum Akademischer Verlag, Гейдельберг 2007, ISBN 978-3-8274-1800-5 .
• Х. Роберт Хортон, Лоуренс А. Моран, К. Грей Скримджер, Марк Д. Перри, Дж. Дэвид Рон, Карстен Биле (переводчик): Biochemie . 4-е обновленное издание. Исследования Пирсона, 2008, ISBN 978-3-8273-7312-0 .
• Реджинальд Гаррет, Чарльз М. Гришем: Биохимия . (Международное студенческое издание). 4-е издание. Услуги обучения Cengage, 2009, ISBN 978-0-495-11464-2 .
• Дэвид Л. Нельсон, Майкл М. Кокс, Альберт Л. Ленингер (первый): Lehninger Biochemie . 4-й, полностью переработанный u. опыт Издание. Springer, Берлин, 2009 г., ISBN 978-3-540-68637-8 .

веб ссылки

Викисловарь: Глюконеогенез  - объяснение значений, происхождение слов, синонимы, переводы

Индивидуальные доказательства

1. ↑ Герд П. Пушель, Хартмут Кюн, Томас Кицманн, Вольфганг Хёне, Бруно Христос: Карманный учебник по биохимии . 1-е издание. Георг Тиме Верлаг, 2018, ISBN 9783132429031 , стр. 252.
2. ^ BH Робинсон: Транспорт фосфоенолпирувата с помощью системы транспорта трикарбоксилата в митохондриях млекопитающих. В: FEBS Lett . 14 (5), 1971, стр. 309-312. PMID 11945784 .
3. ↑ С. Джитрапакди, М. Сент-Морис и др.: Структура, механизм и регуляция пируваткарбоксилазы. В: Biochem J . 413 (3), 2008, стр. 369-387. PMID 18613815 ; DOI: 10.1042 / BJ20080709 .
4. ^ Х. Роберт Хортон, Лоуренс А. Моран, К. Грей Скримджер, Марк Д. Перри, Дж. Дэвид Рон, Карстен Биле (переводчик): Biochemie. 4-е обновленное издание. Pearson Studium, 2008, ISBN 978-3-8273-7312-0 , стр. 483.
5. ↑ Джереми М. Берг, Джон Л. Тимочко, Луберт Страйер: Биохимия. 6 издание. Spektrum Akademischer Verlag, Гейдельберг 2007, ISBN 978-3-8274-1800-5 , стр. 518.