Препарат инсулина

Существуют различные препараты инсулина для инсулинотерапии для лечения диабета у людей . В этой статье описывается, на что похожи инсулиновые добавки, как они производятся и как действуют.

Для получения информации о гормональном инсулине см. Инсулин . История диабетологии дает обзор основных этапов развития инсулиновых препаратов .

Растворы для инъекций

Самым важным видом инсулиновых препаратов являются растворы для инъекций. Типы инсулина, описанные в следующих разделах, описаны как растворы для инъекций, но существуют промежуточные стадии в производстве большинства препаратов, в которых инсулин находится в кристаллической форме. Эти промежуточные стадии актуальны при разработке препаратов для ингаляций, которые описаны ниже. Следующая иллюстрация типов инсулина также показывает хронологическую последовательность.

Инсулины животного происхождения

Первые препараты инсулина были изготовлены из поджелудочной железы животных. Он также был единственным источником производства инсулина в течение нескольких десятилетий.

Собачий инсулин

Первое исследование было проведено на собаках, и использованный для этого инсулин изначально был получен из поджелудочной железы домашних собак . Химическая структура инсулина собаки идентична таковой у свиньи , кролика и кашалота . Собачий инсулин не имеет значения для терапии человека.

Бычий инсулин

Первые инсулиновые добавки, используемые для лечения людей, были сделаны из поджелудочной железы домашнего скота . Структуры белка говядины инсулина отличается от человеческого инсулина в трех местах: в положении B30, как у свиней, то аминокислота аланин найдено вместо треонина . В A-цепи присутствует аланин вместо треонина на A8, валин вместо изолейцина на A10 . 

Bovines Insulin
          ┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-A-S-V-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
            │                       ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-A

Свиной инсулин

Поджелудочная железа свиней была вторым источником экстракции инсулина. Свиной инсулин отличается от человеческого инсулина только одной аминокислотой: в положении B30 вместо треонина находится аланин. 

Porcines Insulin
          ┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
            │                       ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-A

Инсулины, полученные биотехнологическим путем

Получение инсулина из органов животных имеет ряд недостатков. Поэтому были найдены способы получения инсулина биотехнологическими методами .

Человеческий инсулин

В 1976 году франкфуртским ученым Райнеру Обермайеру и Рольфу Гейгеру из компании Hoechst впервые удалось преобразовать свиной инсулин в инсулин, химически подобный инсулину, вырабатываемому в поджелудочной железе человека.

Поскольку свиной инсулин отличается от человеческого инсулина только одной аминокислотой, исследователи заменили аланин на треонин с помощью биохимических методов. Название немного сбивает с толку, поскольку это не инсулин из поджелудочной железы человека, а молекула, которая химически идентична человеческой. В 1983 году этот полусинтетический человеческий инсулин впервые был выпущен на рынок компанией Hoechst .

Клонирование ГМО промышленного использования .

В 1979 году франкфуртские ученые использовали рекомбинантную ДНК , ген для выделения инсулина из человеческих клеток в плазмидах для клонирования и средства переноса генов в микроорганизмы, такие как бактерии ( Escherichia coli ) или дрожжи ( Saccharomyces cerevisiae ), чтобы израсходовать, так что в 1982 году была возможность использовать эти генетически модифицированные организмы для производства человеческого инсулина в больших количествах без использования животного сырья от свиней или крупного рогатого скота .

В 1984 году, учитывая возможности и риски генной инженерии , министерство окружающей среды земли Гессен отказалось утвердить разрешение на эксплуатацию испытательного центра по производству человеческого инсулина с использованием бактерий. Только в 1999 году компания Aventis , которая возникла из Hoechst, представила этот новый человеческий инсулин на рынке США.

Человеческий инсулин отличается от свиного или бычьего инсулина одной или тремя аминокислотами.

Белок структура человеческого инсулина: 

Humaninsulin
          ┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
            │                       ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-T
Помповый инсулин

Велосулин ® - человеческий инсулин, разработанный Ново Нордиск специально для использования в инсулиновых помпах . Вопреки рекомендации, которая применяется ко всем другим препаратам инсулина, хранить их при температуре холодильника, инсулин, переносимый в помпе, должен сохранять свою эффективность в течение нескольких дней при температуре окружающей среды. Он был генетически сконструированный из рекомбинантной ДНК в Saccharomyces CEREVISIAE . Вспомогательные вещества: хлорид цинка , глицерин , м-крезол , дигидрат гидрофосфата динатрия (в качестве буферного вещества), гидроксид натрия и / или соляная кислота (для регулирования значения pH), вода для инъекций.

В начале мая 2007 года Ново Нордиск сняла Велосулин с рынка. В качестве альтернативы был рекомендован переход на аналоги инсулина быстрого действия, поскольку они больше подходят для оптимального контроля уровня сахара в крови и доказали свою стабильность для использования в инсулиновых помпах.

Аналоги инсулина

Нормальный или старый инсулин имеет решающий недостаток по сравнению с инсулином из поджелудочной железы: молекулы инсулина расположены группами по шесть ( гексамеры ). Через несколько минут они распадаются на группы по два ( димеры ). Инсулин начинает действовать только тогда, когда они окончательно распадаются на отдельные молекулы. Инсулин в поджелудочной железе также хранится в гексамерах, но отдельные молекулы попадают в кровь, когда это необходимо, и начинают действовать в печени в течение нескольких секунд.

Поэтому были предприняты попытки найти инсулин, который действует быстрее, чтобы приблизиться к кривой действия естественного инсулина. Аналоги инсулина короткого действия поступают быстрее и имеют более короткую продолжительность действия, чем обычный инсулин. Одним из преимуществ является устранение необходимости перекусывать между приемами пищи , которые часто необходимы при использовании обычного инсулина, чтобы компенсировать риск гипогликемии, вызванной «инсулиновым избытком» через несколько часов после основного приема пищи.

Вторая область исследований - это разработка аналогов инсулинов, которые действуют дольше, чем инсулин НПХ. В обоих направлениях делаются попытки достичь цели путем изменения молекулярной структуры.

Инсулин лиспро

Инсулин лиспро (иногда также лиспро, торговые марки Humalog ® и Liprolog ® ) был первым инсулином, достигшим этой цели. Он был выпущен на рынок компанией Lilly в 1996 году под торговой маркой Humalog ®, а также с конца 2005 года продается компанией Berlin-Chemie под торговой маркой Liprolog ® .

В инсулине лиспро аминокислоты в B28 и B29 меняются местами. Новый порядок ведет к имени. 

Insulin lispro
          ┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
            │                       ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-K-P-T

Производство осуществляется с помощью генной инженерии из рекомбинантной ДНК . В качестве добавок включены м-крезол , глицерин , моногидрофосфат натрия , оксид цинка , вода для инъекций , гидроксид натрия или соляная кислота для регулирования значения pH . Препарат разрешен для помповой терапии.

Инсулин лиспро быстрее транспортируется через подкожно-жировую клетчатку, а также быстрее распадается на отдельные молекулы. Это приводит к более быстрому началу действия и более короткой продолжительности действия. Препарат отпускается по рецепту.

Инсулин аспарт

Ново Нордиск продает его быстродействующий аналог инсулина под названием НовоРапид ® (в некоторых странах также называемых NovoLog ® ) с 1999 года . В положении B28 пролин заменен аспарагиновой кислотой. 

Insulin aspart
          ┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
            │                       ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-D-K-T

Он производится с помощью генной инженерии из рекомбинантной ДНК в Saccharomyces CEREVISIAE . Добавки глицерин , фенол , м-крезол , хлорид цинка , вторичный кислый фосфат натрия , хлорид натрия , соляная кислота и воду для инъекций.

Инсулин аспарт имеет почти такой же эффект, что и инсулин лизпро, и имеет более быстрое всасывание и более быстрое расщепление на отдельные молекулы, чем человеческий инсулин.

НовоРапид одобрен как помповый инсулин. Осенью 2006 года Европейская комиссия одобрила его для инсулинотерапии беременных женщин.

Инсулин глулизин

Инсулин glulisin (торговое название Apidra ® ) является быстродействующим аналогом инсулина от Sanofi-Aventis. Он был одобрен Комиссией ЕС в сентябре 2004 года.

«Замена аминокислоты аспарагина в положении B3 в человеческом инсулине на лизин, а лизина в положении B29 на глутаминовую кислоту приводит к более быстрому всасыванию инсулина глулизина».

«Apidra ® - первый инсулин, который может обходиться без цинка в качестве стабилизатора благодаря своей структуре (солевой мостик между глутаматом B29 и глицином A1). Это должно быть предпосылкой для быстрого и последовательного эффекта и означает, что он не зависит от ИМТ. у пациентов, поэтому он может работать быстро как у худых, так и у страдающих избыточным весом или страдающих ожирением диабетиков ».

Insulin glulisin
          ┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
            │                       ┌─┘
F-V-K-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-E-T

Он производится с помощью генной инженерии из рекомбинантной ДНК в кишечной палочке . Добавки: м-крезол , хлорид натрия , трометамол , полисорбат 20 , соляная кислота 36%, гидроксид натрия и вода для инъекций .

Допуск: подходит в качестве помпового инсулина. Его можно смешивать только с человеческим инсулином НПХ. «Недостаточно опыта применения Apidra у беременных женщин» (вкладыш в упаковке от сентября 2004 г.) «Следует соблюдать осторожность при использовании во время беременности» (европейское одобрение 2006 г.). С июня 2007 г. Апидра может быть прописана бесплатно в Австрии и находится в «зеленой корзине» кода возмещения расходов вместе с Хумалогом и Новорапидом. По сравнению с нормальным человеческим инсулином, инсулин глулизин имеет более быстрое начало действия и более короткую продолжительность действия.

Инсулин гларгин

Инсулин гларгин , торговое название Lantus ® , является первым аналогом инсулина с длительным действием. Он производится компанией Санофи-Авентис и был одобрен Европейской Комиссией в июне 2000 года .

Механизм задержки

Инсулин гларгин - аналог человеческого инсулина с низкой растворимостью в нейтральном диапазоне pH. В кислом диапазоне pH раствора для инъекций (pH 4) он полностью растворим. После инъекции в подкожную клетчатку кислый раствор нейтрализуется, что приводит к образованию микропреципитатов, из которых постоянно выделяются небольшие количества инсулина гларгина. У человека инсулин гларгин частично расщепляется в подкожной клетчатке по карбоксильной группе B-цепи. Это создает активные метаболиты 21A-Gly-инсулин и 21A-Gly-des-30B-Thr-инсулин.

В положении A21 аспарагин заменен глицином, а цепь B удлиняется двумя аргининами. 

Insulin glargin
          ┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-G
            │                       ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-T-R-R

Он производится с помощью генной инженерии из рекомбинантной ДНК в кишечных палочках (К12 штамм безопасности). Добавки: хлорид цинка , м-крезол , глицерин , соляная кислота, гидроксид натрия, полисорбат 20 и вода для инъекций.

Одобрение: «У подростков и детей от 6 лет переносимость и эффективность Лантуса доказаны». «Что касается инсулина гларгина, клинические данные о беременностях после контакта с ним из контролируемых клинических исследований отсутствуют. Клинических данных недостаточно, чтобы исключить риск. При необходимости можно рассмотреть возможность применения Лантуса во время беременности».

Инсулин гларгин - прозрачный бесцветный раствор. В отличие от инсулина замедленного действия, доступного до сих пор, его не нужно механически подготавливать перед инъекцией. «Лантус нельзя смешивать с другими продуктами. Необходимо следить за тем, чтобы шприцы для инъекций не содержали следов каких-либо других материалов ».

Правило возмещения расходов на инсулин гларгин в Австрии с 1 июля 2007 г .: Для пациентов с сахарным диабетом, если лечение инсулином зеленого диапазона в отдельности или в комбинации с другими противодиабетическими препаратами невозможно из-за симптоматической повторяющейся ночной гипогликемии.

Инсулин детемир

Инсулин детемир (торговое название Левемир ® ) - второй аналог длительного действия. Он производится Novo Nordisk и был одобрен Европейской Комиссией в июне 2004 года. С-концевой треонин (В30) был удален и миристиновая кислота молекулы конденсируется на Е- аминогруппе функции лизина на B29 . PH препарата 7,4. «Продолжительный эффект инсулина детемир опосредуется сильной самоассоциацией молекул инсулина детемир в месте инъекции и связыванием альбумина через боковую цепь жирных кислот. Инсулин детемир высвобождается в периферическую ткань-мишень медленнее, чем инсулин НПХ. Комбинация этих механизмов задержки приводит к более воспроизводимой абсорбции и более воспроизводимому профилю действия инсулина детемир по сравнению с инсулином НПХ. " . " 

Detemir
          ┌─────────┐
G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N
            │                       ┌─┘
F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K
                                                        │
                                                       HN-CO-C13H27

Он производится с помощью генной инженерии из рекомбинантной ДНК в Saccharomyces CEREVISIAE . Добавки: маннит , фенол , м-крезол , ацетат цинка , гидрофосфат динатрия , хлорид натрия , соляная кислота 2N (регулировка pH), гидроксид натрия 2N (регулировка pH), вода для инъекций .

Одобрение: «У детей и подростков эффективность и безопасность Левемира была показана в исследованиях продолжительностью до 6 месяцев в возрастном диапазоне от 6 до 17 лет». В декабре 2011 года прием был расширен на детей в возрасте от 2 до 5 лет.

«Можно рассмотреть возможность лечения левемиром во время беременности [...]. Постмаркетинговые данные [...] не указывают на побочные эффекты инсулина детемир на беременность и не указывают на риск пороков развития или токсичность инсулина детемир для плода / новорожденного. . "

«Левемир может использоваться в комбинации с… пероральными противодиабетическими препаратами… или в качестве дополнительного лекарства к лираглутиду …». Левемир также можно использовать вместе с… инсулиновыми препаратами быстрого действия ».« Когда Левемир смешивается с другими препаратами инсулина, профиль действия одного или обоих компонентов изменяется. Смешивание Левемира с аналогом инсулина быстрого действия, таким как инсулин аспарт, дает профиль действия с более низким и отложенным максимальным эффектом по сравнению с однократными инъекциями. Поэтому следует избегать смешивания инсулина быстрого действия с Левемиром ».

Увеличение продолжительности действия обычного инсулина

Продолжительность действия нормального инсулина недостаточна для длительного введения инсулина. Чтобы сократить количество инъекций при инсулиновой терапии, на ранней стадии искали способы отсрочить действие инсулина.

Эти инсулиновые добавки называются по-разному:

  • Отложить инсулин в зависимости от его отсроченного действия
  • Инсулин депо, потому что он дольше задерживается в месте инъекции
  • Основной инсулин из - за его использование для базальной подачи инсулина

Цинковые инсулины

Связывание молекул инсулина цинком было первым методом производства инсулинов замедленного действия; Первый цинковый инсулин стал доступен в 1934 году. В 1945 году Халлас-Мёллер разработал инсулины Lente: Semilente короткого действия, Ultralente очень длительного действия и смесь 30% Semilente и 70% Ultralente, получившую название Lente.

Есть два типа цинковых инсулинов:

кристаллический инсулин цинка, такой как Ultratard HM от Novo Nordisk
Эффект: очень медленный и продолжительный: начало действия около 180 мин, продолжительность действия до 28 часов.
аморфный цинк-инсулин, такой как Monotard HM, Novo Semilente MC, оба от Novo Nordisk
Эффект: медленный и продолжительный: начало действия примерно 30–150 мин, пик примерно через 6–8 часов, продолжительность действия до 24 часов, при продолжительности действия Semilente до 12 часов

Цинковые инсулины необходимо готовить очень тщательно (перемешивать и вращать в течение 5 минут, не встряхивать), и их можно вводить только шприцами, но не ручками. Из-за этих проблем с обращением и часто нерегулярного действия цинковых инсулинов становится все меньше и меньше. важный. В начале 2006 года доля рынка в Германии составляла всего 0,05%, в течение 2006 года последние доступные цинковые инсулины от Ново Нордиск также были изъяты с рынка. С конца 2006 года Ultratard и Monotard больше не включены в австрийский код возмещения расходов .

Инсулин НПХ или изофановый инсулин

В случае инсулинов НПХ эффект задержки достигается за счет связывания молекул инсулина с основным белком протамина тела (нейтральный протамин боярышника = НПХ).

Эффект: средне-продолжительный: начало действия 45–60 минут, пик через 4–6 часов, продолжительность действия 8–12 часов, в более высоких дозах до 20 часов.

Инсулины НПХ также должны быть хорошо подготовлены перед инъекцией: молочно-мутный осадок необходимо аккуратно перемешать, осторожно наклоняя и поворачивая (не менее 20 раз, но не встряхивая). Инсулины НПХ можно смешивать со старым инсулином. Также есть готовые смеси.

Серфинг инсулин

С этими инсулинами серфинг использовался в качестве вещества задержки. Они больше не используются. Пример препарата, все еще доступного в 2002 году: Depot Insulin S Hoechst, свиной инсулин.

Глобин

Этот инсулин был разработан в США. Помимо цинка, в качестве замедляющего вещества использовался белок гемоглобина - глобин. Продолжительность действия до 24 часов. Инсулин Globin больше не доступен.

Протамин-цинк-инсулин (PZI)

Это инсулин очень медленного и очень длительного действия. Он был разработан Скоттом и Фишером в Торонто в конце 1920-х годов. Эффект: начало действия 240 мин, продолжительность действия 36–72 часа. PZI широко использовался до 1960-х годов, но потерял свое значение. В настоящее время (2012 г.) остался только один препарат: Hypurin Bovine Protamine Zinc (FA Wockhardt / GB).

Смешанные инсулины

Для традиционной инсулинотерапии используются готовые смеси инсулинов короткого и длительного действия.

Использование инъекционных растворов

Маркировка

Международная диабетическая федерация (IDF) рекомендует легко различать инсулины. Для этого упаковка и ампулы инсулина маркируются цветом.

эффект

В следующей таблице представлен обзор фармакокинетики некоторых добавок инсулина.

Тип инсулина подготовка Начало действия (мин.) Активный пик (мин) Продолжительность действия (мин) зыбь
аналог инсулина быстрого действия Лиспро = Хумалог 15-е 60 120–300 Кароу / Рот-Ланг: общая и специальная фармакология и токсикология
аналог инсулина быстрого действия Аспарт = НовоРапид 10 40-50 180–300 Информация о продукте от Европейского агентства по лекарственным средствам на NovoRapid
аналог инсулина быстрого действия Глулисин = Апидра 10-20 60 105-300 Информация о продукте от Европейского агентства по лекарственным средствам на Apidra; EPAR и специальная информация
служит разрывом строки, пожалуйста, не удаляйте его

Хранение и транспортировка инъекционных растворов

Используемый инсулин
Открытые флаконы с инсулином или ампулы-ручки следует хранить при комнатной температуре. Затем их можно использовать до 4 недель.
Поставка инсулина
Запас инсулина, который не используется сразу, следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 градусов.
Срок годности при таком хранении указан до даты, указанной на упаковке.
При замерзании инсулин становится непригодным для использования.
Снова оттаявший инсулин тоже потерял действие. Это не обязательно должно быть видно.
Инсулин в ручке также подвергается риску. B. если зимой не носить его достаточно близко к телу.
Путешествуя по воздуху, обязательно нужно иметь при себе инсулин в ручной клади, так как температура в багажном отсеке может быть очень низкой.
Используемый холодильник должен легко регулироваться, идеально подходит отделение для овощей.
Временное отключение холодильника, например Б. для охлаждения большего количества напитков на вечеринках уже сделал инсулин непригодным для использования.
Инсулин становится неэффективным при нагревании
Если пища подвергается сильному нагреву, ее порча может стать заметной из-за помутнения. Однако не следует полагаться на то, что всегда распознают плохой инсулин.
Открытый инсулин также может стать неэффективным до истечения нормального 4-недельного периода, если он подвергается воздействию температур выше нормальной комнатной в течение более длительного периода времени.
В горячей машине инсулин быстро становится неэффективным.
Для использования в инсулиновых помпах, где температура инсулина близка к температуре тела, обычно указывается срок хранения 3 дня.
Инсулин в ручке также должен быть защищен от сильного нагрева.
Существуют различные сумки-холодильники для транспортировки во время путешествий.

администрация

дозировка

Препараты инсулина выпускаются в различных концентрированных растворах. Международная единица (МЕ) используется для инсулина, чтобы можно было сравнивать или изменять различные препараты . Эффект снижения уровня сахара в крови одной единицы препарата инсулина должен быть таким же, как у МЕ другого препарата.

Подкожно, внутривенно

Инсулин следует вводить подкожно и можно вводить внутривенно (в / в). В случае подкожного введения важно убедиться, что корректирующие факторы соответствуют инсулину (см. Инсулиновая терапия ). В принципе, его также можно вводить внутримышечно , но это считается злоупотреблением служебным положением, поскольку может привести к повреждению мышц. Три типа введения имеют разное начало действия. Стандартные утверждения о действии (старого) инсулина всегда основаны на подкожном введении. Внутримышечное введение обычно ускоряет эффект на 30-50%. При введении в рубцовые участки мышц, которые еще не регенерировали, эффект может быть неэффективным.

Внутривенный инсулин следует вводить с особой осторожностью (или через инфузор или помпу, которые доставляют очень небольшие количества), потому что он немедленно начинает действовать. Уровень сахара в крови начинает быстро падать. Однако быстрое падение, например чрезмерно высокий уровень сахара в крови, приводит к повреждению клеток. Поэтому внутривенный инсулин вводят только в экстренных случаях и только в малых дозах.

Чтобы избежать отложений на артериях (длительного повреждения) в случае высоких уровней гипергликемии, для значительного ускорения эффекта инсулина можно использовать внутривенную доставку инсулина вместо подкожной инъекции инсулина. Еще одно преимущество внутривенной доставки инсулина заключается в том, что полный эффект проявляется уже через 50 минут. Поскольку инсулин не всасывается в жировой ткани, малых доз (макс. 5-7 т. Е.) Достаточно для внутривенного введения.

Риск гипогликемии в результате быстрого действия инсулина должен быть предотвращен путем заблаговременного предоставления жидкой или гелеобразной декстрозы. Однако из-за введенных низких доз гипогликемию можно регулировать с помощью небольшого количества углеводов. Людям, которые не очень чувствительны к собственной гипогликемии, следует вводить инсулин внутривенно только под наблюдением врача и ни в коем случае без обученного резервного лица.

Внутривенное введение инсулина можно проводить с помощью обычных инсулиновых шприцев. После введения инсулина пациент на короткое время ощущает «ленивый» привкус на кончике языка, связанный с консервантом в инсулине.

Ингаляционные препараты

По словам производителей, введение инсулина путем ингаляции представляет собой важный шаг вперед : до сих пор трудности заключались в том, что плохо контролируемое и, следовательно, варьирующееся всасывание инсулина в легочной ткани. Одним из условий постоянного поглощения является определенный размер гранул активного ингредиента. Одна из технических трудностей заключается в том, что обычные ингаляторы (устройства, которые высвобождают определенное количество лекарства в дыхательные пути под давлением ) не подходят для такого применения инсулина.

Говорят, что основными преимуществами ингаляционного применения являются лучшее принятие пациентом. Пациентам с диабетом 1 типа по-прежнему требуется длительный прием инсулина, т.е. ЧАС. Не совсем необязательно вводить инсулин. Еще одним теоретическим преимуществом было бы снижение частоты поздних осложнений диабета, если бы его лучше контролировали за счет более раннего перехода на инсулин.

Однако недостатком ингаляционного применения является то, что для достижения сопоставимого эффекта необходимо вводить в 10 раз большее количество инсулина. Другими недостатками ингаляции инсулина являются еще недостаточно исследованные эффекты на легкие и дыхательные пути. Поскольку инсулин также является гормоном роста, существует риск рака легких. Критики опасаются отложений в легких, которые в конечном итоге могут привести к тромбоэмболии легочной артерии после нескольких лет использования. Другими недостатками являются более низкая дозировка, громоздкий и дорогой ингалятор.

Exubera

Exubera ® - это инсулин для ингаляций от компании Pfizer; он был одобрен Комиссией ЕС в январе 2006 года. Через несколько дней последовало одобрение американцев FDA. 18 октября 2007 г. Pfizer объявила о прекращении продажи Exubera. По словам Pfizer, слишком мало пациентов используют Exubera, что делает его неэкономичным.

Он производится с помощью генной инженерии из рекомбинантной ДНК в кишечной палочке . Добавки маннитол , глицин , цитрат натрия , гидроксид натрия .

Применение: белый порошок предлагается в блистерных упаковках по 1 мг и 3 мг и может использоваться только с соответствующим ингалятором.

Блистерная упаковка вдыхаемого инсулина 1 мг соответствует 3 МЕ быстро действующего человеческого инсулина, вводимого подкожно. Блистерная упаковка ингаляционного инсулина на 3 мг соответствует 8 МЕ быстродействующего человеческого инсулина, вводимого подкожно.

Утверждение: «Нет клинического опыта применения Exubera у беременных женщин. Вдыхаемый инсулин часто приводит к образованию антител к инсулину, риск которых для будущего ребенка неизвестен. Поэтому Exubera нельзя использовать во время беременности ».

AIR от Lilly

Lilly также разрабатывала порошкообразный препарат инсулина под названием AIR вместе с Alkermes . 7 марта 2008 г. было объявлено, что разработка, которая уже достигла фазы III исследований, будет прекращена. Было подчеркнуто, что это было не по медицинским причинам, а в первую очередь по коммерческим соображениям.

AER от Ново Нордиск

Ново Нордиск был тестирование жидкого ингаляционного инсулина AERx ® , разработка была прекращена в начале 2008 года.

Другие ингаляционные инсулины

Еще одним событием являются Technospheres из Mannkind под названием AFREZZA ® .

Препараты инсулина для перорального применения

Инсулин как чистое вещество неэффективен при пероральном применении . Первая проблема - это низкий уровень pH в желудке, который денатурирует молекулы белка. Затем они расщепляются пищеварительными ферментами, так что очень немногие молекулы инсулина в крови могут проявлять свой эффект.

Следовательно, для успешной разработки перорального препарата инсулина необходима «система-носитель»: она должна защищать молекулы инсулина от переваривания и в то же время позволять инсулину проходить через стенку кишечника в кровоток .

На Тайване, в 2006 году, жидкий препарат тест , в котором бычий инсулин был заключен в наночастиц из хитозана и гамма-PGA измерения чуть менее 200 нм был успешно использован на крысах.

Споры об инсулине

совместимость

Существуют различные споры о переносимости препаратов инсулина. В частности, это касается совместимости продуктов животного происхождения, аллергии на ингредиенты продуктов и риска диабетических ретинопатий и развития рака .

Вопрос о том, может ли использование инсулина гларгина способствовать росту раковых клеток, является предметом споров. Очень обширное исследование, проведенное в Германии в 2009 году, пришло к выводу, что использование инсулина гларгина, вероятно, увеличивает риск рака по сравнению с пациентами, получавшими человеческий инсулин. Авторы, однако, признали, что этот вопрос не может быть окончательно оценен на основе имеющихся у них документов; требуются дальнейшие долгосрочные исследования . Исследование, опубликованное в то же время и проведенное в Шотландии, не обнаружило повышенного риска рака у больных сахарным диабетом, принимающих инсулин гларгин, что могло бы быть связано с использованием инсулина гларгина.

экономика

В системе здравоохранения Германии обсуждается, компенсируется ли значительно более высокая стоимость аналогов инсулинов более высокой выгодой. В этом контексте Федеральный объединенный комитет (G-BA) поручил Институту качества и эффективности в здравоохранении провести обзор. Среди прочего, это не могло показать каких-либо явных преимуществ при использовании аналогов короткого действия при диабете типа I и диабете типа II, в ингаляционных препаратах инсулина или при использовании препаратов длительного действия при диабете типа II. Эти отчеты вызвали критику и протесты со стороны фармацевтической промышленности, организаций пациентов и профессиональных сообществ. В июне 2010 года Федеральное министерство здравоохранения (BMG) поддержало контракты с добавленной стоимостью, которые производитель Lantus Санофи-Авентис заключил с несколькими страховыми компаниями в споре об исключении аналогов инсулина пролонгированного действия из возмещения. Это также отклонило точку зрения Объединенного федерального комитета, согласно которой касса здравоохранения не может применять какие-либо другие критерии для оценки прибыльности, кроме G-BA. Кроме того, Novo Nordisk заключила соответствующие контракты на свой продукт Levemir со страховыми компаниями. С 15 июля 2010 г. (опубликовано в Федеральном вестнике 14 июля 2010 г.) инсулин гларгин (Лантус ® , Санофи-Авентис) и Детемир (Левемир ® , Ново Нордиск) можно назначать только при диабете II типа за счет медицинских страховых компаний, если нет дополнительных затрат по сравнению с человеческим инсулином.

эффективность

Мнение об использовании аналогов инсулина короткого действия в лечении диабетиков 1 типа, которое было отрицательным для аналогов, было опровергнуто BMG. Польза аналогов инсулина короткого действия у детей и подростков в настоящее время изучается в порядке последующего наблюдения.

Антитела к инсулину

Антитела против человеческого (аутологичного) или чужеродного инсулина (гетерологичного инсулина). Они могут быть причиной резкого снижения или отсутствия терапевтического эффекта инсулина. Причина - антитела IgG , которые подавляют фармакологическую и физиологическую эффективность инсулина. Это может привести к повышению потребности до> 100 МЕ в день.

литература

  • Гельмут Шац (ред.): Диабетология. 4-е издание, 2006 г., ISBN 3-13-137724-0 .
  • Герхард-В. Шмейсл (ред.): Учебное пособие для диабетиков. 4-е издание, 2002 г., ISBN 3-437-47270-4 .
  • Чарльз Вассерманн: Инсулин. Борьба за открытие. Ullstein, 1991. ISBN 3-548-34769-X .
  • Ева Фриче и Сабина Хэнкл (ред.): Животный инсулин - проверенное лекарство в современной терапии диабета. Trafo-Verlag, 2006, ISBN 3-89626-616-0 .
  • Артур Тушер: Инсулин - голос выбора. Каргер Верлаг, Берн 2007, ISBN 978-3-8055-8353-4 .

веб ссылки

Индивидуальные доказательства

  1. ↑ Оливер Райзер: Химия в повседневной жизни, вехи в химии - лекарства , по состоянию на 8 апреля 2011 г.
  2. ↑ Информация о продукте (PDF) Европейского агентства по лекарственным средствам на Велосулин.
  3. ↑ Страница объявления Ново Нордиск о прекращении производства Велосулина ( памятная записка от 15 августа 2007 г. в Интернет-архиве ).
  4. ↑ Информация о продукте Европейского агентства по лекарственным средствам на Humalog ( Memento от 24 января 2010 г. в Интернет-архиве ).
  5. ↑ б Информация о продукте от Европейского агентства по лекарственным средствам на НовоРапид ( Memento от 14 января 2010 года в Internet Archive ).
  6. ↑ Плюс к применению аналогов инсулина у беременных с сахарным диабетом. В: Диабет в Австрии - Инициатива по оказанию неотложной помощи людям с диабетом. 31 октября 2006, в архиве с оригинала на 31 октября 2006 года ; Доступ к 23 ноября 2015 года .
  7. ↑ a b c Информация о продукте от Европейского агентства по лекарственным средствам на Apidra .
  8. ↑ Информационная страница Санофи-Авентис .
  9. ↑ Информация о продукте Европейского агентства по лекарственным средствам на Lantus ( Memento от 14 февраля 2010 г. в Интернет-архиве ).
  10. ↑ Информация о продукте от Европейского агентства по лекарственным средствам на Levemir ( Memento от 15 марта 2010 года в Internet Archive ).
  11. ↑ Продление разрешения на аналог инсулина . Фармацевтическая газета онлайн; Проверено 5 декабря 2012 года.
  12. ↑ ПРИЛОЖЕНИЕ I: Краткое описание характеристик продукта Левемир 100 ед / мл раствор для инъекций в картридже. (PDF, 2,6 MB) EMA, стр . 6 , доступ к 14 февраля 2012 года .
  13. ↑ ПРИЛОЖЕНИЕ I: Обзор характеристик продукта Левемир 100 ед / мл раствор для инъекций в картридже. (PDF; 2,6 МБ) В: Пакет-вкладыш. EMA, доступ к 14 февраля 2012 .
  14. ↑ двадцать четвёртая поправка к возвратам Кодекса, см avsv.at .
  15. ↑ medicines.org.uk EMC Datapharm, доступ к 20 марта 2012 года.
  16. ^ Ф. Бонничи: Повышение безопасности использования инсулина - универсальный цветовой код. В: Южноафриканский медицинский журнал = Suid-Afrikaanse tydskrif vir geneeskunde. Том 94, номер 5, май 2004 г., стр. 343-344, PMID 15211949 .
  17. ↑ European Medicines Agenxy: Exubera. Отчет об оценке общественности в Европе ( памятная записка от 31 мая 2010 г. в Интернет-архиве )
  18. ↑ exubera.com .
  19. ↑ Lilly объявляет о прекращении инсулиновой программы AIR ( памятная записка от 4 марта 2016 г. в Интернет-архиве ) (по состоянию на 22 марта 2008 г.).
  20. ↑ Пресс-релиз НовоНордиск ( памятная записка от 28 июня 2008 г. в Интернет-архиве ), 14 января 2008 г.
  21. ↑ Гельмут Шац (Ред.): Диабетология. 4-е издание 2006 г., ISBN 3-13-137724-0 .
  22. ↑ Lin, YH et al. (2007): Подготовка и характеристика наночастиц, покрытых хитозаном, для пероральной доставки инсулина. В: Биомакромолекулы. 8 (1): 146-152. PMID 17206800 DOI : 10.1021 / bm0607776 .
  23. ↑ Харро Альбрехт: Инсулиновый шок. Предполагается, что аналог инсулина Лантус, который вводили миллионы раз, стимулирует рост раковых клеток . В: Die Zeit , № 28/2009.
  24. ↑ LG Hemkens, U. Grouven, R. Bender, C. Günster, S. Gutschmidt, GW Selke и PT Sawicki: Риск злокачественных новообразований у пациентов с диабетом, получающих лечение человеческим инсулином или аналогами инсулина: когортное исследование . В кн . : Диабетология . 2009, стр. 1732-1744 , DOI : 10.1007 / s00125-009-1418-4 .
  25. ↑ HM Colhoun и SDRN Epidemiology Group: Использование инсулина гларгина и заболеваемость раком в Шотландии: исследование Эпидемиологической группы Шотландской исследовательской сети диабета . В кн . : Диабетология . 2009, стр. 1755-1765 , DOI : 10.1007 / s00125-009-1453-1 .
  26. ↑ Институт качества и эффективности в здравоохранении (IQWiG): Аналоги инсулина короткого действия для лечения сахарного диабета 1 типа . (PDF) Заключительный отчет A05-02, версия 1.0, Кельн, март 2007 г.
  27. ↑ Институт качества и эффективности в здравоохранении (IQWiG): Аналоги инсулина короткого действия для лечения сахарного диабета 2 типа . (PDF) Заключительный отчет A05-04, версия 1.0, Кельн, декабрь 2005 г.
  28. ^ Институт качества и эффективности в здравоохранении (IQWiG): ингаляционный инсулин (Exubera) . (PDF) Быстрый отчет A05-22, версия 1.0, Кельн, апрель 2006 г.
  29. ^ Институт качества и эффективности в здравоохранении (IQWiG): аналоги инсулина длительного действия для лечения сахарного диабета 2 типа (PDF) Заключительный отчет A05-03, версия 1.1, Кельн, февраль 2009 г.
  30. ↑ В. Зилка-Менхорн, С. Раббата: Аналоги инсулина: прецедент для отрасли . Dtsch Arztebl 2006; 103 (30): А-2005 / В-1723 / С-1667.
  31. ↑ Дезире Кицманн: Аналоги инсулина длительного действия: BMG защищает контракты с добавленной стоимостью . ( Памятка от 5 июля 2010 г. в Интернет-архиве ) Отчет в apotheke-adhoc.de от 1 июля 2010 г.
  32. ↑ Удо Барске: АОК заключает контракты на аналоги инсулина пролонгированного действия.  ( Страница больше не доступна , поиск в веб-архивах )  Информация: ссылка была автоматически помечена как дефектная. Пожалуйста, проверьте ссылку в соответствии с инструкциями, а затем удалите это уведомление. ddp direct, 12 июля 2010 г.@ 1@ 2Шаблон: Toter Link / www.vwd.de  
  33. ↑ Аналоги инсулина: ТЗ также обходит решение G-BA. ( Памятка от 15 июля 2010 г. в Интернет-архиве ) apotheke-adhoc.de, 13 июля 2010 г.
  34. ↑ Ново Нордиск аналог инсулина пролонгированного действия по-прежнему может выписываться по рецепту. ( Памятка от 22 августа 2011 г. в Интернет-архиве ) (PDF; 188 kB) Пресс-релиз Novo Nordisk от 5 июля 2010 г.
  35. ↑ G-BA: Наконец-то вышли аналоги инсулина ( воспоминание от 4 августа 2010 г. в Интернет-архиве ).
  36. ↑ IQWiG: A05-02 - Аналоги инсулина короткого действия для лечения сахарного диабета 1 типа
  37. ↑ Кельнские инспекторы по контролю за таблетками, Frankfurter Allgemeine Sonntagszeitung , 3 сентября 2006 г. (Выпуск 35/2006, стр. 31).
  38. ↑ IQWiG: A08-01 - Аналоги инсулина короткого действия у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа ( воспоминание от 27 июля 2009 г. в Интернет-архиве ).