Лефлуномид

Структурная формула
Структурная формула лефлуномида
Общий
Непатентованное название Лефлуномид
Другие названия
  • N - (4'-Трифторметилфенил) -5-метилизоксазол-4-карбоксамид ( IUPAC )
  • HWA 486
Молекулярная формула C 12 H 9 F 3 N 2 O 2
Внешние идентификаторы / базы данных
Количество CAS 75706-12-6
Номер ЕС 616-254-6
ECHA InfoCard 100,123,883
PubChem 3899
ChemSpider 3762
DrugBank DB01097
Викиданные Q248550
Информация о наркотиках
Код УВД

L04 AA13

Класс препарата

Иммунодепрессант , основное терапевтическое средство

характеристики
Молярная масса 270,21 г · моль -1
Физическое состояние

твердо

Температура плавления

167 ° С
Инструкции по технике безопасности
Обратите внимание на освобождение от требований по маркировке лекарств, медицинских устройств, косметики, продуктов питания и кормов для животных.
Маркировка опасности GHS
06 - Токсичен или очень токсичен

Опасность

H- и P-фразы ЧАС: 301-315-319-335
П: 261-301 + 310-305 + 351 + 338
Токсикологические данные

235 мг кг -1 ( LD 50 ,  крыса ,  оральный )

Насколько это возможно и обычно, используются единицы СИ . Если не указано иное, приведенные данные относятся к стандартным условиям .

Лефлуномид - препарат из группы иммунодепрессантов, который используется в качестве основного терапевтического средства при лечении ревматических заболеваний .

Клиническая информация

Области применения (показания)

Лефлуномид - это противовоспалительный препарат длительного действия, который используется в качестве основного терапевтического средства ( DMARD ) при лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита . Улучшение симптомов ожидается примерно через две-три недели.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное лечение с другими основными терапевтическими агентами ( метотрексатом , хлорохином и т. Д.) Должно проводиться в соответствии со строгими критериями и, как и другие базовые методы лечения и комбинации, должно начинаться и контролироваться, по возможности, опытными и обученными специалистами. (Очень эффективная) комбинация лефлуномида с метотрексатом, помимо прочего, может снизить риск. тяжелое поражение печени (например, гранулематозный гепатит ) или более опасные инфекции; Риск такой комбинированной терапии, как длительное лечение, также недостаточно изучен. Тем не менее, комбинированная терапия лефлуномидом и метотрексатом при внутренней ревматологии имеет пока что довольно широкое практическое значение.

Использование при беременности и кормлении грудью

Использование во время беременности и грудного вскармливания является строго противопоказано . Лефлуномид может вызвать серьезные врожденные дефекты у будущего ребенка. Поэтому перед началом терапии необходимо исключить беременность. Надежная контрацепция во время лечения лефлуномидом также является обязательным условием терапии этим препаратом.

Побочные эффекты (побочные эффекты)

Общие побочные эффекты лефлуномида - диарея , тошнота, диспептические симптомы, зуд и повышение артериального давления. Изменения кожи различной степени выраженности встречаются примерно у 10% пациентов. Лефлуномид также может привести к выпадению волос. Пациенты также подвержены повышенному риску респираторных инфекций. Увеличение трансаминаз наблюдается примерно у одной десятой . Управляемые побочные эффекты препарата обычно уменьшаются при длительном применении.

Серьезные, иногда опасные для жизни побочные эффекты могут возникать редко. Лефлуномид может вызвать нейтропению или тромбоцитопению . В результате регулярная лабораторная проверка клеток крови считается обязательной при применении препарата. В редких случаях кожные изменения при приеме лефлуномида могут перерасти в опасный для жизни синдром Стивенса-Джонсона . Точно так же может возникнуть отек Квинке в смысле аллергической реакции. Частота летальной печеночной недостаточности составляет 14 на 100 000 пациенто-лет лечения. В случае серьезных побочных эффектов введение холестирамина или активированного угля может быстрее вывести лефлуномид из организма, что занимает около 11 дней, пока лекарство не перестанет обнаруживаться в организме. Если прием прерывается, требуется в среднем 22 недели, пока активный ингредиент перестанет обнаруживаться в крови. Профиль побочных эффектов лефлуномида сопоставим с профилем побочных эффектов других препаратов базовой ревматологической терапии, таких как сульфасалазин и метотрексат . Имеются сообщения о случаях фатальной острой интерстициальной пневмонии, которая может стать клинически заметной только после отмены препарата. Из-за учащения случаев повреждения легких некоторые авторы рекомендуют не применять лефлуномид у пациентов с уже существующими заболеваниями легких и перед началом терапии следует провести рентгенологическое исследование легких.

Фармакологические свойства

Механизм действия (фармакодинамика)

Лефлуномида приводит к ингибированию дигидрооротатдегидрогеназы, что является важным ферментом в пиримидиновом метаболизме с особым значением в делении клеток из Т - лимфоцитов . Кроме того, подавляется миграция лейкоцитов .

Поглощение и распределение в организме (фармакокинетика)

После приема внутрь около 82–95% лефлуномида всасывается в кишечнике . Лефлуномид превращается в свой активный метаболит A771726 (терифлуномид) в стенке кишечника и печени в результате так называемого метаболизма первого прохождения . Он метаболизируется в другие активные вещества различными ферментами и имеет период полураспада в организме от 1 до 4 недель. Лефлуномид и его активные метаболиты выводятся с калом и мочой.

Метаболит терифлуномид был одобрен для использования при рассеянном склерозе в 2013 году после клинических разработок фазы III .

токсикология

Симптомы передозировки в самом широком смысле соответствуют профилю побочных эффектов (боли в животе, тошнота и т. Д.). В случае передозировки или отравления лефлуномидом для ускорения выведения рекомендуется использовать колестирамин или активированный уголь .

Другая информация

История

Лефлуномид был разработан в Hoechst . Его противоревматические свойства были впервые описаны в 1985 году. Первый препарат, содержащий лефлуномид, Арава , был одобрен в США 10 сентября 1998 года . Утверждение для Европейского Союза последовало 2 сентября 1999 года .

В начале 2001 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) предупредило о возникновении осложнений со стороны печени во время лечения лефлуномидом. Лекарство было особенно с 2002 года в центре общественного интереса, как просили американская группа по защите прав потребителей Public Citizen , местное министерство здравоохранения в петиции об отзыве разрешений на продажу Arava . Поводом для петиции стало более частое возникновение фатальных осложнений со стороны печени, высокого кровяного давления и синдрома Стивенса-Джонсона по сравнению с другими ревматическими препаратами . Петиция также основывалась на предупреждении EMA. Хотя отдел безопасности лекарств Агентства США по лекарственным средствам поддержал петицию в заявлении в конце 2002 года, руководство агентства отклонило петицию в марте 2004 года.

Терифлуномид

Активный метаболит терифлуномид ((2Z) -2-циано-3-гидрокси-N- [4- (трифторметил) фенил] бут-2-енамид) эффективен при лечении рецидивирующей формы рассеянного склероза . Препарат был одобрен с 2013 года под торговой маркой Aubagio ® (производитель: Genzyme / Sanofi ). С точки зрения Комиссии по лекарственным средствам Немецкой медицинской ассоциации (AkdÄ) - при отсутствии превосходной эффективности и разницы в потенциальном вреде - нет никакой дополнительной пользы от терифлуномида в целом . Однако Федеральный объединенный комитет (G-BA) принимает решение о дополнительной льготе .

В крупном международном плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании в течение двух лет ежегодная частота рецидивов для двух доз терифлуномида (7 и 14 мг в день) составляла 0,37 по сравнению с 0,54 для плацебо. Разница была статистически значимой, относительное снижение риска составило 31%. Прогрессирующая инвалидность также встречалась значительно реже (27,3% при приеме плацебо, 21,7% при приеме 7 мг / сут и 20,2% при приеме терифлуномида 14 мг / сут), но серьезные инфекции встречались несколько чаще.

Торговые наименования

В качестве оригинального препарата лефлуномид доступен в Европейском Союзе, а также в Швейцарии под названием Арава и продается компанией Санофи-Авентис . Дженерики с лекарственным средством лефлуномид также были одобрены в Европейском Союзе с 2010 года .

веб ссылки

литература

Индивидуальные доказательства

  1. ↑ a b c d Лист данных лефлуномида в Sigma-Aldrich , по состоянию на 25 июня 2017 г. ( PDF ).Шаблон: Sigma-Aldrich / дата не указана
  2. ^ A b П. Л. ван Риель, Дж. С. Смолен, П. Эмери, Дж. Р. Калден, М. Дугадос: Лефлуномид : управляемый профиль безопасности. В: J Rheumatol Suppl. , 71, июнь 2004 г., стр. 21-24. PMID 15170904 .
  3. ↑ М. Такейши, Ю. Акияма, Х. Акиба, Д. Адачи, М. Хирано: Лефлуномид вызывал острую интерстициальную пневмонию. В: J Rheumatol. 32 (6), июнь 2005 г., стр. 1160-1163. PMID 15940779 .
  4. ↑ a b Aubagio - терифлуномид , Резюме отчета европейской общественной оценки (EPAR) для Aubagio, по состоянию на 5 февраля 2014 г.
  5. ↑ Бернд Кизейер: Обзор терифлуномида и его потенциала в лечении рассеянного склероза. В кн . : Психоневрологические заболевания и лечение. С. 333, DOI: 10.2147 / NDT.S4474 . PMID 19557143 .
  6. ^ RR Bartlett, R. Schleyerbach: Иммунофармакологический профиль нового производного изоксазола, HWA 486, с потенциальной противоревматической активностью - I. Модифицирующее заболевание действие на адъювантный артрит крыс. В: Int J Immunopharmacol . , 7, 1985, стр. 7-18. PMID 3873420 .
  7. ↑ Оранжевая книга: одобренные лекарственные препараты с оценками терапевтической эквивалентности . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; Проверено 10 октября 2010 года.
  8. ↑ Публичное заявление о лефлуномиде (Арава) - Тяжелые и серьезные печеночные реакции . (PDF; 46 kB) Европейское агентство по лекарственным средствам, 12 марта 2001 г .; Проверено 10 октября 2010 года.
  9. ↑ Петиция о запрете лечения артритом лекарственного средства лефлуномид (Арава) (Публикация HRG № 1614) . (PDF; 113 kB) Общественный гражданин; Проверено 10 октября 2010 года.
  10. ^ Обзор безопасности постмаркетинга (PID # D020157). Лекарственное средство: лефлуномид (Арава ® , NDA 20-905). Реакция: тяжелая гепатотоксичность и печеночная недостаточность. (PDF; 381 kB) Управление безопасности лекарственных средств FDA США; Проверено 10 октября 2010 года.
  11. ^ Письмо от 24 марта 2004 года . (PDF; 1,0 МБ) Центр оценки и исследования лекарственных средств FDA США; Проверено 10 октября 2010 года.
  12. ↑ Заключение Комиссии по наркотикам Немецкой медицинской ассоциации ( памятная записка с оригинала от 23 февраля 2014 г. в Интернет-архиве ) Информация: ссылка на архив вставлена ​​автоматически и еще не проверена. Пожалуйста, проверьте исходную и архивную ссылку в соответствии с инструкциями, а затем удалите это уведомление. , для оценки льгот в соответствии с разделом 35a SGB V от Aubagio, по состоянию на 11 февраля 2014 г. @ 1@ 2Шаблон: Webachiv / IABot / www.akdae.de
  13. ↑ Директива о лекарственных средствах / Приложение XII: Терифлуномид , решение G-BA, (ранняя) оценка пользы в соответствии с § 35a SGB V (XII).
  14. ↑ П. О'Коннор и др.: Рандомизированное испытание перорального терифлуномида при рецидивирующем рассеянном склерозе. В: Медицинский журнал Новой Англии , 365, 2011 г., стр. 1293-1303.