Синдром Менкеса

Болезнь Menkes , то болезнь Menkes называют, является редким врожденным нарушением обмена веществ , основанный на расстройство метаболизма меди. Он был назван в честь человека, который первым его описал, Джона Ганса Менкеса (1928–2008). Это Х-сцепленный - рецессивный наследственный . Даже при раннем лечении во многих случаях продолжительность жизни значительно сокращается. Если не лечить, большинство пациентов умирают в течение первых трех лет жизни.

Значение меди для человеческого организма

При общем содержании около 70–150 мг медь является третьим по распространенности микроэлементом в организме человека после железа и цинка . Медь содержится во многих различных органах, включая скелет , мозг , мышцы и печень .

Медь выполняет множество задач в организме человека, а также является частью ферментов (известно 16), таких как супероксиддисмутаза , которая защищает клеточные мембраны от повреждения свободными радикалами. Таким образом, в самом широком смысле это еще и антиоксидант . Кроме того, медь отвечает за перенос электронов (выработку энергии). Медь также участвует в образовании коллагена и эластина в соединительной ткани . Также важно окисление различных соединений кислородом в качестве окислителя, которое катализируется ферментами меди (такими как тирозиназа и катехолоксидаза ) и приводит к образованию меланинов (см. Также альбинизм ).

При дефиците меди могут возникать различные заболевания, например синдром Менкеса, который впервые открыл Джон Ганс Менкес. Еще одно заболевание, связанное с метаболизмом меди, - болезнь Вильсона .

причина

Болезнь Менкеса унаследована как рецессивная Х-хромосома и расположена в X 13.3., Поэтому она возникает только у мальчиков, потому что у них одна Х-хромосома. У девочек продукт гена может образовываться в достаточном количестве из второй, здоровой Х-хромосомы. Имеется мутация в гене ATP7A. Этот ген кодирует внутриклеточный транспортный белок меди. В случае мутаций высвобождение меди нарушается при нормальном поглощении меди. В результате всасывание меди из кишечника оказывается недостаточным. Кроме того, это приводит к неправильному распределению микроэлемента с пониженными концентрациями в печени и головном мозге, но повышенными концентрациями в клетках кишечника, сердце, поджелудочной железе и почках.

Снижение активности различных медьзависимых ферментов ( цитохома С-оксидазы , участвующей в энергетическом обмене в митохондриях; лизилоксидазы , отвечающей за образование соединительной ткани; супероксиддисмутазы , связывающей свободные радикалы; дофамин-бета-гидрокслазы отвечает за образование важных нейромедиаторов ; оксидаза аскорбиновой кислоты участвует в структуре скелета и пигментации), что приводит к характерным симптомам прогрессирующего поражения мозга и заболеваний соединительной ткани.

Известны различные формы синдрома, возникающие в результате мутаций в разных местах. Самым легким вариантом является синдром затылочного рога , при котором развитие мозга незаметно или незначительно нарушено и при котором в основном проявляются аномалии соединительной ткани.

частота

В 1974 г., по оценкам Австралии, частота заболевания составляла 1: 350 000. По последним оценкам, поражается примерно 1 из 100 000–150 000 новорожденных мальчиков. Исходя из этого, для Германии будет рассчитано примерно от трех до четырех заболеваний в год.

Симптомы

После рождения в первые восемь-десять недель жизни нельзя распознать никаких серьезных симптомов . В дальнейшем возникают трудности с кормлением, отставание в росте и задержка развития с выраженной мышечной слабостью. Поражение мозга также выражается в двигательных нарушениях и эпилептических припадках . Соединительная ткань проявляется в виде дряблой, менее эластичной кожи (cutis laxa), себорейного дерматита и характерного изменения волос. Волосы не только типичные зазубренные и скрученные (Pili torti), но и ломкие (Trichorrhexis nodosa), редкие и обычно белые или серебристо-серые. Также страдают брови и ресницы . Лицо невыразительное, с опущенными щеками и явно большими ушами. На скелете можно заметить воронкообразную грудку. Часто обнаруживаются пупочные или паховые грыжи . В мочевыводящих путях изменения проявляются в виде дивертикулов мочевого пузыря и расширения мочеточников. Сосуды могут быть вовлечены, поскольку имеют заметную извилистость. В редких, наиболее тяжелых формах, которые заканчиваются смертельным исходом в неонатальном периоде, наблюдаются сосудистые изменения с кожным кровотечением и множественными переломами костей.

Диагностика

Клиническое подозрение на такие симптомы может быть подтверждено определением уровня меди в моче и сыворотке, а также запаса меди церулоплазмина в сыворотке. Однако тот факт, что эти концентрации все еще очень низкие у новорожденных, так что значения здоровых и пораженных людей могут совпадать, затрудняет раннюю диагностику. Нарушенный транспорт меди также можно обнаружить in vitro на культурах клеток из пораженных фибробластов или лимфобластов , которые после поглощения меченых ионов меди высвобождают их в меньшей степени. Поскольку генетическая основа заболевания была обнаружена, самым быстрым и безопасным вариантом диагностики было молекулярно-генетическое исследование гена ATP7A с обнаружением соответствующей мутации.

На рентгеновских снимках пораженных детей видны переключающиеся кости и аномалии позвоночника. На ЭЭГ есть явные признаки обнаруженной гипсаритмии . Гистопатологически обнаруживается также очаговая дегенерация серого вещества и дегенерация аксонов белого вещества . Потеря клеток в таламусе и мозжечке (клетки Пуркинье) также входят в число симптомов. Изменения в митохондриях можно увидеть под электронным микроскопом .

терапия

Поскольку при синдроме Менкеса медь не может передаваться из кишечника в организм, ее необходимо вводить через желудочно-кишечный тракт (парентерально). Для этой цели гистидинат меди оказался не только наиболее эффективным, но и наиболее совместимым веществом. Его можно вводить в подкожно-жировую клетчатку, он является белком, транспортирующим медь в крови, а также может достигать головного мозга через гемато-ликворный барьер. Крайне важно начать лечение как можно раньше, прежде чем произойдет повреждение нервной системы. Если неврологические симптомы уже существуют, гистидинат меди больше не может останавливать прогрессирование заболевания. Однако даже ранняя заместительная терапия медью не гарантирует благоприятного течения. В своей работе Калер сообщает об одиннадцати детях, лечение которых было начато в возрасте менее одного месяца, и пятеро из них умерли. Шесть из одиннадцати детей, начавших терапию, позже умерли. Однако терапия гистидинатом меди может только положительно повлиять на неврологическое развитие детей. Не улучшает проявлений на соединительных тканях.

прогноз

Прогноз, очевидно, больше зависит от типа и местоположения причинной мутации в гене ATP7A, чем от времени постановки диагноза и, следовательно, от начала терапии. Немногие пациенты достигают совершеннолетия. Все они показывают более или менее серьезные изменения соединительной ткани.

сказка

Важная роль меди в развитии нервной системы млекопитающих стала очевидной еще в 1930-х годах, когда австралийские ветеринары смогли установить связь между дефицитом меди и утратой мозгового слоя у атактических ягнят. Во время беременности самки паслись на пастбищах с низким содержанием меди, потомство страдало от потери миелиновых оболочек (демиелинизация) и других изменений в структуре мозга. В 1962 году Джон Ганс Менкес описал пятерых детей мужского пола из семьи ирландского происхождения, у которых все страдали характерным комплексом симптомов расстройства нервной системы, специфических волос и неспособности нормально развиваться. Все еще нормальные при рождении, у мальчиков позже развились эпилептические припадки и регрессия развития, пока они, наконец, не умерли в возрасте от семи месяцев до трех с половиной лет. В начале 1970-х Д.М. Дэнкс заметил, что необычные волосы детей с синдромом, описанным Менкесом, напоминают хрупкую, хрупкую шерсть австралийских овец, пасущихся на почве без содержания меди. Он определил концентрацию меди в сыворотке крови семи пациентов Менкеса и обнаружил низкие значения во всех случаях. Также было снижено содержание транспортного белка меди церулоплазмина . После того, как родословная первой семьи, описанной Менкесом, предположила, что заболевание следует за х-сцепленным рецессивным наследованием, ген Менкеса был идентифицирован в 1993 году различными рабочими группами. Это в конечном итоге новаторское открытие показало , что продукт гена является катион транспортировки АТФазы , который играет критическую роль в транспорте ионов через клеточные и внутриклеточные мембраны .

Смотри тоже

• Синдром МЕДНИК
• Болезнь Вильсона

веб ссылки

Индивидуальные доказательства

1. ↑ ^{а б} Дж. Х. Менкес, М. Аалтер и др. a .: Рецессивное заболевание, связанное с полом, с задержкой роста, своеобразными волосами и очаговой церебральной дегенерацией и дегенерацией мозжечка. В кн . : Педиатрия. Том 29, май 1962 г., стр. 764-779, ISSN  0031-4005 . PMID 14472668 .
2. ↑ ^{a b c d} Коренке и др.: Синдром Менкеса. В: Ежемесячная педиатрия. 2005, 153, с. 864-870.
3. ↑ T. Tønnesen, WJ Kleijer, N. Horn: Заболеваемость болезнью Менкеса. В: Hum Genet. 1991; 86 (4), стр. 408-410, PMID 1999344 .
4. ↑ ^{a b c d e} Г. С. Калер: Диагностика и терапия синдрома Менкеса, генетической формы дефицита меди. В: Am J Clin Nutr. 1998; 67 (5 Suppl), стр. 1002S-1034S, PMID 9587146 .