Мускариновый рецептор ацетилхолина
Мускариновые рецепторы ацетилхолина , а также мускариновые , мускариновые или мускариновые рецепторы - это мембранные рецепторы, которые встречаются в парасимпатической нервной системе и связывают нейротрансмиттер ацетилхолин (ACh) в качестве субстрата ( рецепторы ацетилхолина ), но также могут активироваться мускариновыми рецепторами . Эти рецепторы принадлежат к группе рецепторов, связанных с G-белком .
Путь реакции
Путь реакции, когда активируются мускариновые рецепторы ACh ( M 1 , M 3 , M 5 ), довольно сложен и происходит через систему фосфоинозитола . На первом этапе мембранная фосфолипаза C (PLC) активируется через G-белок (G q ) . Объектом атаки этого фермента является фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2 ), компонент клеточной мембраны. В мозге состав жирных кислот этого липида необычайно однороден.
PLC отделяет трифосфат инозита (IP 3 ) от этого фосфолипида , который диффундирует в цитоплазму. Оставшийся диацилглицерин (ДАГ) остается в мембране. В цитоплазме IP 3 затем высвобождает Ca 2+ из внутриклеточных хранилищ в эндоплазматическом ретикулуме , что приводит в движение целый ряд биохимических процессов. Протеинкиназа C может присоединяться к мембраносвязанному DAG . С помощью Ca 2+ , то каталитический домен фермента затем подвергают воздействию . Фосфорилирование клеточных белков с использованием аденозинтрифосфат тогда другие механизмы вступают в клетку в переходном периоде. Обе системы (IP 3 и DAG) могут работать независимо друг от друга, а также усиливать друг друга.
Путь реакции рецепторов M 2 и M 4 отличается от других. Калиевый канал, контролируемый рецептором, активируется через субъединицу βγ (ингибирующего) белка G i, и в то же время аденилатциклаза ингибируется через субъединицу α. Повышенная калиевая проводимость ( ток I КАЧ ) вызывает гиперполяризацию клетки. (См. Образование возбуждения в клетках, потенциал действия )
строительство
Молекулярная структура мускаринового рецептора ACh (mAChR) полностью отличается от никотинергического . Он состоит из непрерывной цепи, состоящей примерно из 400–500 аминокислот. Это покрывает клеточную мембрану 7 трансмембранными доменами (TM), каждый из которых имеет структуру α-спирали ( гепталический рецептор ). Аминоконцевой конец (N-конец) находится вне клетки (внеклеточный), карбокси-конец (С-конец) находится внутри клетки. На цитоплазматической стороне рецептор связан с GTP- связывающим белком ( G-белком ), который отвечает за дальнейшую передачу сигнала . Поэтому он классифицируется в семействе рецепторов, связанных с G-белком . Как и в случае с никотинергическим рецептором ACh, организм экспрессирует разные изоформы (подтипы) рецептора в разных тканях, они пронумерованы M 1 -M 5 и имеют следующее распределение:
- M 1 - это нейронный тип мозга , например Б. в полосатом теле
- M 2 на сердце, на постганглионарных нейронах парасимпатической нервной системы , которые снижают сократимость и частоту сердечных сокращений.
- M 3 - это mAChR гладких мышц сосудов и желез (например, слюнных желез , поджелудочной железы ). M 3 также присутствует в париетальных клетках желудка для производства соляной кислоты.
- M 4 и M 5 окончательно не охарактеризованы; мы знаем об их появлении в головном мозге. Исследования из Японии показывают, что M 5 отвечает за расширение сосудов в церебральных артериолах и выброс дофамина в полосатом теле.
Рецепторы также в небольшой степени обнаружены в других тканях . Рецепторы различаются по фармакокинетике , т.е. Это означает, что они могут быть в разной степени адресованы разными активными ингредиентами (см. Ниже).
Функция и медицинское значение
Обилие этого рецептора дает ему множество функций.
Рецептор M 1
В головном мозге ацетилхолин через рецептор M 1 влияет на когнитивные способности, такие как обучение и внимание . Вместе с никотинергическим рецептором ацетилхолина, M 1 ответственен за делириозные галлюциногенные эффекты некоторых лекарств. Бетель (плод Areca катеху ) является жевал многих людей, особенно в Индии . Содержащийся в составе парасимпатомиметик ареколин агонистического действия проникает через гематоэнцефалический барьер в мозг и оказывает там эйфорическое и стимулирующее действие. Также - хотя и с противоположным, антагонистическим ( парасимпатолитическим ) действием - терновник ( Datura stramonium ), смертоносный паслен ( Atropa belladonna ) и белена ( Hyoscyamus niger ) используются из- за гиосциамина и скополамина . Ацетилхолин через базальные ганглии влияет на болезнь Паркинсона . Здесь он отвечает за нарушения экстрапирамидной двигательной системы ( тремор покоя , ригидность мышц ), но только потому, что имеется дефицит дофамина , который приводит к относительному избытку ацетилхолина. Препараты Бензатропин и биперидена приведены на больных , чтобы блокировать M 1 рецепторы в полосатом теле , и , таким образом , уменьшить страдания.
Рецептор M 2
М 2 рецепторов подтип расположен в сердце , которое контролируемое с помощью парасимпатической нервной системы , и который имеет отрицательный дромотропные , негативные хронотропный и косвенно отрицательный инотропный эффект на сердце . Это достигается с помощью двух механизмов в пейсмекерных клетках сердца в синусе или АВ-узле :
1. Ингибирование аденилатциклазы через Gα я белка и , следовательно , снижение цАМФ . Это оказывает тормозящее влияние на канал HCN («забавный канал», I f ). Это отвечает за ток кардиостимулятора, входящий ток Na + в начале фазы деполяризации : ингибирование задерживает деполяризацию клеток.
2. Ацетилхолин активирует субъединицу βγ гетеротримерного белка Gi через рецептор M 2 , который активирует контролируемый рецептором калиевый канал GIRK (G-белок, активированный внутрь, выпрямляющий канал K +; также Kir3.x). Это увеличивает проводимость калия (ток: I КАЧ ). Повышенная калиевая проводимость приводит к гиперполяризации клетки. Причина в большем количестве ионов K + , которые теперь выходят из ячейки. Это делает потенциал покоя более отрицательным и более стабильным, то есть он дольше удаляется от порогового потенциала . Соответственно, клетку сложнее деполяризовать.
Фармакологически мускарин, в частности, оказывает стимулирующее действие на рецептор М 2, а атропин или особенно (S) -гиосциамин оказывает ингибирующее действие .
Парасимпатическая система способна ингибировать на симпатическую систему напрямую. Причиной этого являются рецепторы M 2 , которые экспрессируются на поверхности симпатических нейронов и оказывают тормозящее действие посредством стимуляции парасимпатическими волокнами ацетилхолином. Примером этого является парасимпатическая вазодилатация кровеносных сосудов за счет ингибирования сужения сосудов, опосредованного симпатической нервной системой.
Рецептор M 3
Циркуляционный : М 3 рецепторов выражаютсяв эндотелии . При активации синтезируется NO , который оказывает расслабляющеедействиена гладкомышечные клетки, окружающие сосуды.
В гениталиях ACh вызывает выработку окиси азота (NO) через рецептор M 3 . NO действует как сосудорасширяющее, т.е. Это означает , что существует повышенный приток крови и , таким образом, возведение в пенис и половых губ .
Ацетилхолин оказывает бронхоспастическое действие на бронхи , т.е. То есть мышцы бронхов ( рецептор M 3 ) сокращаются и сужают дыхательные пути. Это очень важно при ХОБЛ . Ипратропий является антагонистом mAChR и оказывает бронходилатирующее действие при ингаляции, то есть расширяет дыхательные пути и, следовательно, может использоваться для лечения ХОБЛ и в качестве резервного агента при лечении бронхиальной астмы .
В париетальных клетках желудка АХ действует на рецепторы М 3 в секреции соляной кислоты .
В синдром Шегрена является аутоиммунным заболеванием , при котором иммунная система атакует желез организма. Одно из последствий - сухость во рту . Этим пациентам может помочь пилокарпин . Этот препарат особенно стимулирует рецепторы M 3 . По этой причине он также используется для диагностики муковисцидоза . Из-за недостаточной реабсорбции Na из-за болезни и одновременной стимуляции потовых желез для выработки пота, пот очень высок с содержанием натрия.
Мускариновые рецепторы ACh на глазу
Размещение в глазе и ширину зрачка также регулируется с помощью мускаринового рецептора АХ. В офтальмолог использование атропина производные , такие. Б. Гоматропин (сам атропин действует до двенадцати дней и поэтому подходит только для терапевтического мидриаза ) для увеличения зрачков и улучшения обзора глазного дна ( офтальмоскопия ). Использование гиосциамина под названием Belladonna имеет такую же подоплеку . В прошлом женщины капали смертоносный сок паслена в глаза, чтобы расширить зрачки и тем самым соответствовать идеалу красоты.
Carbachol и пилокарпин , оба из которых стимулирует mAChR, используются в angle- окончания терапии глаукомы, так как сужение зрачка улучшает отток внутриглазной жидкости через канал шлеммов .
Смотри тоже
Индивидуальные доказательства
- ^ Ганс Христиан Ренкхофф: Влияние сфинголипидов и аналогов на токи GIRK кардиомиоцитов предсердий . 2006 г.
- ^ Р. Буль и др.: Немецкая респираторная лига, Немецкое общество пневмологии и вентиляции легких e. V. (Ред.): Руководство по диагностике и лечению больных астмой (PDF) 2006.