Ксенотрансплантация

Атимическая мышь с имплантированной карциномой простаты человека (линия клеток LNCaP).

Ксенотрансплантация ( греческий  ξένος , Xenos : «чужой, чужой, посторонний человек ») является передача жизнеспособных и функциональных клеток или клеточных агрегатов ( в том числе целых органов или частей тела) между различными видами .

Это следует отличать от аллотрансплантатов , в которых перенос осуществляется между генетически разными особями одного и того же вида.

Из-за ограниченной доступности донорских органов для аллотрансплантации ксенотрансплантация обещает стать возможной альтернативой. Клапаны свиного сердца уже сегодня используются как возможная альтернатива механическим. Однако сердечные клапаны обрабатываются таким образом, что на их поверхности нет антигена, который можно было бы распознать как чужеродный. Однако до сих пор ксенотрансплантация всего органа у человека невозможна.

Хотя приматы гораздо более близки к людям, сейчас свиньи продаются как наиболее многообещающий вариант трансплантации органов. Органы свиньи физиологически лучше подходят для удовлетворения потребностей человеческого организма. Первый ксенотрансплантат сердца человека с сердцем шимпанзе показал, что сердце слишком маленькое, чтобы поддерживать циркуляцию крови (Харди, Миссисипи, 1964). С другой стороны, свиньи сердца обладают достаточной функцией левого желудочка, чтобы поддерживать жизнь человека, а также достаточно малы, чтобы поместиться в грудной клетке .

Механизмы реакции отторжения

Реакцию отторжения можно условно разделить на четыре различных периода времени:

1. HAR
2. AVR
3. AHXR
4. хроническое отторжение

Сверхострое отторжение (HAR - сверхострое отторжение )

Первая стадия реакции отторжения наступает в течение первых 24 часов. Уже образовавшиеся антитела направлены против эндотелиальных клеток имплантата. Накопление этих антител IgG приводит к активации комплемента, набуханию эндотелия и тромбозу микрососудов.

Используемые здесь антитела направлены против боковых углеводных цепей Galα1, 3Galβ1, 4GlcNAc (αGal) эндотелиальных клеток свиньи. Эти боковые цепи обнаруживаются на эндотелиальных клетках млекопитающих, не являющихся приматами, а также обезьян Нового Света и не присутствуют у людей и обезьян Старого Света . Из-за естественных инфекций желудочно-кишечного тракта микроорганизмами, экспрессирующими αGal, в организме человека очень рано вырабатываются антитела против этих углеводов. Чтобы предотвратить этот тип отторжения, в 2002 году для этого углевода была создана так называемая свинка ко (αGal - / -), с помощью которой можно было достичь следующих фаз отторжения.

Острое отторжение сосудов (ОВР )

Этот сегмент отторжения, который происходит в течение нескольких дней, аналогичен HAR, за исключением того, что все еще участвуют клетки врожденной иммунной системы, такие как NK-клетки, макрофаги и нейтрофилы.

Острое гуморальное отторжение ксенотрансплантата (AHXR )

На этой фазе образуются новые антитела против ксенотрансплантата, которые не направлены против αGal. Здесь также активируется и комплемент, и система свертывания крови.

Хроническое отторжение

На последней экспериментальной фазе ксенотрансплантации развивается тромботическая микроангиопатия .

Значительные успехи были достигнуты в удалении антител из крови реципиента, например B. путем иммуноадсорбции с использованием трансгенных свиных сердец, которые экспрессируют ингибиторы комплемента человека , такие как hDAF ( CD55 ), но также и CD46, и не имеют эпитопов Gal-сахара на поверхности клеток, так называемые животные GalKO, полученные с помощью дополнительного использования специальных иммуносупрессивных комбинаций . Это были трансплантации сердца свиньи в оба поддержании жизни модели ортотопической трансплантации сердца до 58 дней после Гетеротопического - грудная ксеногенная трансплантации сердца до 50 дней и в нежизни поддержания брюшной модели с Kostimulationsblockade по CD40 антителам до более чем за два года, что потенциально открывает прорыв. Предпосылкой для клинического использования является выполнение ортотопических или гетеротопических грудных ксеногенных трансплантатов сердца в доклинических испытаниях с целью долгосрочной выживаемости 90 дней.

Опасности и этические проблемы

Наибольшую озабоченность при использовании ксенотрансплантатов вызывает риск передачи патогенных микроорганизмов от животных хозяину и всему человечеству.

Например, свиньи могут быть инфицированы вирусами гепатита Е , цитомегаловирусами свиней и цирковирусами свиней . Кроме того, они также несут в своем геноме ретровирусы свиней (PERV - эндогенный ретровирус свиней ), от 3 до 140 последовательностей в зависимости от породы, некоторые из которых могут активно реплицироваться, а также рекомбинировать и передаваться. Известно, что типы PERV-A и PERV-B также могут инфицировать линии клеток человека при лабораторных испытаниях. Следовательно, ксенотрансплантаты от свиней представляют угрозу безопасности. Тем не менее, свиней удалось получить впервые в 2017 году после того, как все 25 последовательностей PERV были удалены из их генома с помощью CRISPR-Cas .

Есть также этические проблемы в отношении ксенотрансплантации, поскольку она создает химеру, содержащую живые клетки двух разных видов.

С религиозной точки зрения есть разные проблемы. На «XVIII Международном конгрессе общества трансплантологии» в Риме в 2000 году Папа Иоанн Павел II одобрил использование свиней в качестве доноров органов.

Ксенотрансплантация тканей человека, таких как опухолевые клетки , тестируемым животным - в частности голым мышам  - (так называемые ксенотрансплантаты ) - это установленный процесс в доклинических исследованиях с 1972 года .

Смотри тоже

• Baby fae
• Эндогенный ретровирус
• Аллотрансплантат

литература

• Ксенотрансплантация - Свиньи сердца выживают у павиана . В: Deutsches Ärzteblatt . 20 августа 2014 г.
• Хорхе Герра Гонсалес: Риск заражения и ограничение основных прав при трансплантации от животного человеку. Законодательство ЕС, Испании и Германии с особым вниманием к законодательству Англии . Издательский дом Dr. Ковач, Гамбург 2010, ISBN 978-3-8300-4712-4 . 
• Сюзанна Брейер: Создание модели «крыса-анти-свинья» для ксеногенной трансплантации микрокапсулированных островков Лангерганса . (PDF) Вюрцбург 2004.
• Ирина Ходневская: Гистоморфологические исследования после ксеногенной трансплантации микроинкапсулированных островков Лангерганса в модели «свинья на крысе» . (PDF) Мюнхен, 2006 г.
• Б. Хусинг, Э.-М. Энгельс, С. Гайссер, Р. Циммер: Клеточная ксенотрансплантация (PDF) 2001.
• Себастьян Георг Александр Мишель: Увеличенная выживаемость бабуинов при умеренной иммуносупрессии после ортотопической ксенотрансплантации с трансгенными сердцами свиней hDAF . (PDF) Мюнхен, 2008 г.
• Андреас Попель: Исследования гуморального иммунного ответа у крыс линии Wistar после ксеногенной трансплантации микроинкапсулированных островков Лангерганса свиньям . (PDF) Вюрцбург 2004.
• Йохен Зеуферт: Стратегии клеточной терапии для лечения сахарного диабета 1 типа: от трансплантации островковых клеток до терапии стволовыми клетками . (PDF) В: Dtsch Arztebl. 2003 г.
• Армин Штраус: Разработка двух моделей диабета на крупных животных свиньях и пилотные тесты по трансплантации микрокапсулированных аллогенных островков Лангерганса . (PDF) Вюрцбург 2009.

веб ссылки

Викисловарь: Ксенотрансплантация  - объяснение значений, происхождение слов, синонимы, переводы

• Кафедра молекулярного животноводства и биотехнологии
• Ксенотрансплантация - Моральные проблемы ксенотрансплантации
• Врачи против экспериментов на животных : мнение о ксенотрансплантации
• Заключение Научно-консультативного совета Немецкой медицинской ассоциации о ксенотрансплантации от 1999 г.

Индивидуальные доказательства

1. ↑ Дж. С. Аллан, Г. А. Роуз, Дж. К. Чу и др.: Морфометрический анализ миниатюрных свиных сердец как потенциальных ксенотрансплантатов человека. В: Ксенотрансплантация. 8, 2001, с. 90-93. PMID 11328578
2. ↑ Б. Спрангерс, М. Ваер, А.Д. Биллиау: Ксенотрансплантация: где мы находимся в 2008 году? В: Kidney International . Том 74, номер 1, июль 2008 г., стр. 14-21, DOI: 10.1038 / ki.2008.135 . PMID 18418354 . (Обзор).
3. Перейти ↑ П. Бреннер, Х. Райхенспурнер, М. Шмёкель, К. Виммер, А. Рукер, В. Эдер, Б. Мейзер, М. Хинц, Т. Фельбингер, Й. Мюллер-Хеккер, К. Хаммер, Б. Райхарт : Иммуноаферез IG-therasorb при ортотопической ксенотрансплантации бабуинов с сердцами свиней старомодных сортов. В: трансплантат. Том 69, номер 2, январь 2000 г., стр. 208-214. PMID 10670628 .
4. ↑ П. Бреннер , Х. Райхенспурнер, М. Шмёкель, К. Виммер, А. Рукер, В. Эдер, Б. Мейзер, М. Хинц, Т. Фельбингер, К. Хаммер, Б. Рейхарт: Профилактика острейшего отторжения ксенотрансплантата при ортотопической ксенотрансплантации сердец свиней бабуинам с использованием иммуноадсорбции антител и факторов комплемента. В: Transpl Int. 13 Приложение 1, 2000 г., стр. S508-S517.
5. ↑ П. Бреннер, М. Хинц, Х. Хубер, М. Шмёкель, Х. Райхенспурнер, Б. Мейзер, К. Хаммер, Б. Рейхарт: Влияние удаления антител и комплемента с помощью колонки Ig-Therasorb в ксеногенной работе модель сердца. В: Eur J Cardiothorac Surg. 15 (5), май 1999 г., стр. 672-679.
6. ↑ П. Бреннер, М. Шмёкель, К. Виммер, А. Ракер, В. Эдер, С. Учита, У. Брандл, М. Хинц, Т. Фелбингер, Б. Мейзер, К. Хаммер, Х. Райхенспёрнер, Б. Reichart: Комбинация hDAF-трансгенных сердец свиней и иммуноадсорбции при гетеротопической ксенотрансплантации павианов с подавленным иммунитетом. В: Transplant Proc. 37 (1), январь-февраль 2005 г., стр. 483-486.
7. ↑ П. Бреннер, М. Шмёкель, К. Виммер, В. Эдер, А. Рукер, Т. Фелбингер, С. Учита, М. Хинц, У. Брандл, Б. Мейзер, Х. Райхенспёрнер, К. Хаммер, Б. Reichart: Средняя выживаемость ксенотрансплантата 14,6 дней в небольшой группе hDAF-трансгенных сердец свиней, ортотопически трансплантированных бабуинам. В: Transplant Proc. 37 (1), январь-февраль 2005 г., стр. 472-476.
8. ^ CG McGregor, WR Davies, K. Oi, HD Tazelaar, RC Walker, K. Chandrasekaran et al.: Восстановление сердечной функции после ортотопической трансплантации сердца от свиньи к примату. В: Am J Transplant. (Suppl2), 2008, с. 205.
9. ↑ А. Бауэр, Дж. Пострах, М. Торманн, С. Бланк, К. Фабер, Б. Винтерспергер, С. Мишель, Дж. М. Абихт, Ф. Крист, К. Шмитц, М. Шмёкель, Б. Райхарт, П. Бреннер: Первый опыт гетеротопической ксенотрансплантации сердца от свиньи к бабуину. В: Ксенотрансплантация. 17 (3), май-июнь 2010 г., стр. 243-249. DOI: 10.1111 / j.1399-3089.2010.00587.x .
10. ↑ Б. Райхарт, С. Гетхофф, Т. Майр, М. Торманн, С. Бухгольц, Дж. Пострах, Д. Айярес, Р. Б. Эллиот, П. Тан, А. Кинд, К. Хагл, П. Бреннер, Дж. М. Абихт : Дискордантная сердечная ксенотрансплантация: расширение горизонтов. В: Eur J Cardiothorac Surg. 45 (1), январь 2014 г., стр. 1-5. DOI: 10,1093 / ejcts / ezt483 .
11. ↑ М. Мохиуддин, П. Коркоран, А. Сингх, Р. Хойт, М. Томас, М. Экхаус, Д. Аярес, К. Хорват: Отсутствие тромботических осложнений - главное преимущество мышиных анти-CD40 перед анти-CD154 в гетеротопных исследования сердечной ксенотрансплантации. Аннотация Объединенного конгресса IXA 2011.
12. ↑ MM Mohiuddin, PC Corcoran, AK Singh, A. Azimzadeh, RF Hoyt, Jr., ML Thomas, MA Eckhaus, C. Seavey, D. Ayares, RN Pierson, KA Horvath: Истощение B-клеток продлевает выживание GTKO. Ксенотрансплантаты свиного сердца hCD46Tg у бабуинов на срок до 8 месяцев. В: Американский журнал трансплантологии. 2011 г.
13. ↑ Иоахим Деннер: Прокладывая путь к органам прокина для трансплантации, Медицинский журнал Новой Англии, 2017 г., том 377, выпуск 19 от 9 ноября 2017 г., страницы 1891-1893, DOI: 10.1056 / NEJMcibr1710853
14. ↑ Дж. Ф. Джордж: Ксенотрансплантация: этическая дилемма. В кн . : Современные взгляды в кардиологии. Том 21, номер 2, март 2006 г., стр. 138-141. DOI: 10.1097 / 01.hco.0000203183.81534.f9 . PMID 16470151 . (Обзор).