Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе
| Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе | ||
|---|---|---|
| ||
| Представление после 1xmi | ||
|
Существующие структурные данные : 1NBD , 1XMI , 1XMJ , 2BBO , 2BBS , 2BBT , 2LOB , 2PZE , 2PZF , 2PZG , 3GD7 , 3ISW | ||
| Свойства человеческого белка | ||
| Масса / длина первичной конструкции | 1480 AS ; 168 кДа | |
| Вторичная к четвертичной структуре | многопроходный мембранный белок | |
| Изоформы | 3 | |
| Идентификатор | ||
| Имена генов | CFTR ; ABC35; ABCC7; CF; CFTR / MRP; MRP7; ТНР-ЦФТР; dJ760C5.1 | |
| Внешние идентификаторы | ||
| Классификация транспортеров | ||
| TCDB | 3.A.1.202.1 | |
| обозначение | ABC суперсемейство | |
| Вхождение | ||
| Семья гомологии | ABC транспортер | |
| Ортолог | ||
| человек | Домовая мышь | |
| Entrez | 1080 | 12638 |
| Ансамбль | ENSG00000001626 | ENSMUSG00000041301 |
| UniProt | P13569 | P26361 |
| Refseq (мРНК) | NM_000492 | NM_021050 |
| Refseq (белок) | NP_000483 | NP_066388 |
| Генный локус | Chr 7: 117.47 - 117.72 Мб | Chr 6: 18.17-18.32 Мб |
| PubMed поиск | 1080 |
12638
|
Муковисцидоза трансмембранной проводимости регулятора (CFTR) является белком прилипла к поверхности клеток , так называемый хлоридный канал , который главным образом найден в клеточной мембране из эпителиальных клеток рыб и наземных позвоночных . Мутации в CFTR гена в организме человека приводит к отсутствию или ограниченной функции канала, что причиной муковисцидоза (кистозный фиброз) и врожденной аплазии семяпровода ( CAVD ) есть.
биосинтез
Ген CFTR расположен на хромосоме 7 в области q31.2. Он имеет длину 250 т.п.н. и состоит из 27 экзонов. Транскрибируются мРНК имеет длину 6,123 оснований и после перевода и поста-трансляционной модификация МВТРА белок с 1480 аминокислот образуются .
Белковая структура
Белок представляет собой интегральный белок, принадлежащий к ионным каналам, регулируемым цАМФ . Он состоит из двух субъединиц с шестью трансмембранными доменами каждая , которые образуют фактический транспортный канал. Кроме того, белок имеет два нуклеотидсвязывающих домена (NBD 1 и 2) и цитоплазматический (расположенный внутри клетки) регуляторный домен (R). Этот R-домен может фосфорилироваться протеинкиназой A и, таким образом, активироваться. CFTR также содержит другие связывающие домены для белок-белковых взаимодействий, регулируя, среди прочего, транспорт бикарбоната и другие каналы. Он также является членом АТФ-связывающих транспортеров ABC .
Функция и патология
Белок CFTR регулирует транспорт воды и соли в плазматической мембране эпителиальных клеток.
Мутации CFTR ограничивают или останавливают транспорт ионов хлора из клетки. В результате возникает разница в концентрации, поскольку в клетке много ионов, а в секрете - лишь несколько. Благодаря осмотическим силам, присутствующим в клетке, из секрета выводится вода. Секрет становится вязким, поэтому может плохо расщепляться и закупоривать, например, тонкие протоки в легких или семявыносящий проток .
Классы мутации
Есть шесть классов мутаций:
- 1-й класс: без синтеза белка, так как мутация препятствует правильному сплайсингу
- 2-й класс: белок не может созревать в эндоплазматическом ретикулуме
- 3-й класс: белок созревает и достигает мембраны-мишени, но не функционирует как хлоридный канал.
- 4-й класс: белок встроен в целевую мембрану, но имеет аномальные проводящие свойства.
- 5 класс: образование некоторых функциональных белков.
- 6 класс: уменьшение периода полужизни белков.
Классы с 1 по 3 представляют собой тяжелые мутации, а с 4 по 6 - мягкие мутации - функция канала здесь полностью не подавляется.
Приведет ли мутация к CF или CAVD, зависит от тяжести мутаций на обоих аллелях.
Известные мутации
ΔF508
В этой мутации аминокислота фенилаланин отсутствует из-за делеции трех нуклеотидов в положении 508 . Белок не может быть правильно свернут, поэтому он разрушается при контроле качества белка в протеасоме . Таким образом, ΔF508 относится к мутациям класса 2.
R117H
Это несколько более мягкая, но все же распространенная мутация, она относится к мутациям класса 4, которые часто встречаются у пациентов с CBAVD. Это миссенс-мутация, в которой аминокислота аргинин заменена гистидином в 117-м положении. Эта мутация приводит к более низкой проводимости хлорид-ионов.
Полиморфизмы
В дополнение к мутации, полиморфизмы также часто встречаются в CAVD и больных МВ. Полиморфизмы относятся к мутациям 5 класса. Было обнаружено, что существуют различия в количестве тимидинов на конце 3'-сплайсинга перед экзоном 9. Различают Т5, Т7 и Т9. Чем меньше тимидина, тем больше падает эффективность сплайсинга для экзона 9. В результате белки CFTR неправильно уложены и, следовательно, расщепляются. Это также называется частичной пенетрантностью, то есть проникающей способностью. Частичная пенетрантность может быть объяснена генетическим фактором, полиморфизмом (TG) m. Это связано с тем, что эффективность сплайсинга в экзоне 9 зависит, среди прочего, от повторов TG. Чем больше повторов ТГ в интроне 8, тем менее эффективен сплайсинг.
литература
- М. Клаустрес: Молекулярная патология локуса CFTR при мужском бесплодии. В: Репродуктивная биомедицина в Интернете . Том 10, номер 1, январь 2005 г., стр. 14-41, ISSN 1472-6483 . PMID 15705292 . (Рассмотрение).
- Х. Куппенс, Дж. Дж. Кассиман: мутации и полиморфизмы CFTR при мужском бесплодии. В кн . : Международный андрологический журнал. Том 27, номер 5, октябрь 2004 г., стр. 251-256, ISSN 0105-6263 . DOI : 10.1111 / j.1365-2605.2004.00485.x . PMID 15379964 . (Рассмотрение).
- Г. Филлипсон: Муковисцидоз и размножение. В кн . : Размножение, плодородие и развитие. Volume 10, Number 1, 1998, pp. 113-119, ISSN 1031-3613 . PMID 9727601 . (Рассмотрение).
- WB Guggino, BA Stanton: Новые взгляды на муковисцидоз: молекулярные переключатели, которые регулируют CFTR. В: Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. Том 7, номер 6, июнь 2006 г., стр. 426-436, ISSN 1471-0072 . DOI : 10.1038 / nrm1949 . PMID 16723978 .