Фактор свертывания крови VIII

Фактор свертывания крови VIII
Фактор свертывания крови VIII
Ленточная или поверхностная модель фактора VIII (без В-цепи) согласно PDB  3CDZ . Легкая цепь отмечена красным, тяжелая - синим.

Доступные структурные данные : 1cfg , 1d7p , 1iqd , 1fac , 2r7e , 3cdz

Свойства человеческого белка
Масса / длина первичной конструкции 265  кДа / 2332 AS
Кофактор Фактор фон Виллебранда
Идентификатор
Имена генов F8  ; AHF; DXS1253E; Белок F8; F8B; F8C; FVIII; HEMA
Внешние идентификаторы
Информация о лекарствах
Код УВД B02 BD02
DrugBank DB00025
Вхождение
Семья гомологии Фактор коагуляции 5
Родительский таксон Эвтелеостомия

Фактор свертывания крови VIII (фактор свертывания крови VIII, фактор VIII, F8) , а также антигемофильный глобулин А , является гликопротеином и фактором свертывания крови у позвоночных . Острый дефицит или отсутствие фактора свертывания крови у человека приводит к гемофилии А (так называемой гемофилии ). Причиной всегда является мутация в гене F8 , который кодирует фактор VIII . Внутривенного питания этого фактора свертывания крови было до запуска Emicizumab в 2018 году единственной причинной терапии для больных гемофилией и является наиболее распространенной формой лечения сегодня. К концу 1980 - х годов VIII получен фактор исключительно из донорской плазмы крови человека, сегодня существует несколько доступны генно- инженерные препараты.

Повышение активности фактора VIII до значений выше 150% также связано с заболеванием и приводит к повышенному риску тромбоза , например B. Исследования показали, что эта повышенная активность наблюдается примерно у 20% женщин с синдромом поликистозных яичников .

В 1980-е годы фактор VIII оказался в центре одного из крупнейших скандалов с лекарствами в Германии и во всем мире, так называемого « кровавого (эр) скандала », в котором - в значительной степени преднамеренно - распространялись и применялись зараженные препараты фактора VIII, хотя ответственность за это несли ответственные лица фармацевтической промышленности. , Медицина и политика с самого начала знали, что эти лекарства могут вызвать заражение ВИЧ и гепатитом .

биосинтез

Место синтеза фактора VIII до конца не выяснено. В дополнение к синусоидам печени , эндотелий сосудов и тромбоциты также обсуждаются как сайты синтеза , причем последние, вероятно, являются основным сайтом синтеза согласно недавним исследованиям на нокаутированных мышах . Распад происходит в печени и почках.

Ген F8 охватывает 187 000 пар оснований в 26 экзонах . Транскрибируются мРНК длиной 9029 оснований и переводится в белка с 2351 аминокислот , из которых еще 19 аминокислот были удалены с помощью пост-трансляционной модификации .

Молекула фактора VIII модифицируется по боковой цепи из 31 аминокислоты с помощью сложных молекул сахара (25 × N -гликозилирование, 6 × O- гликозилирование), аминокислотная цепь окончательно перерезается в двух точках специфическими протеазами. Готовая молекула состоит из двух цепей: тяжелой цепи 200 кДа и легкой цепи 80 кДа.

Биологическая функция

Фактор VIII, вместе с кальцием и фосфолипидов ( в результате травмы) являются кофакторами для фактора IXa , который необходим для фактора X должен быть активирован. Эта стадия реакции важна для свертывания крови, потому что фактор Ха активируется в комплексе с фактором протромбина Va в тромбин, и это высвобождает фибрин из фибриногена .

фармакология

Замена фактора VIII (внутривенное введение) является терапией выбора для пациентов с гемофилией А. До 1992 года фактор VIII производился исключительно из плазмы крови человека. Генно- инженерные концентраты факторов, такие как octocog-alfa , теперь доступны в дополнение к концентратам, полученным из плазмы .

Изготовлен из плазмы

Фактор VIII получают из плазмы человека холодным осаждением (криопреципитацией), а затем очищают хроматографией. Важной целью производства является инактивация потенциальных патогенов (например, вирусов). Помимо выбора доноров и тестирования обработанной плазмы, дезактивация производственных этапов, таких как обработка растворителем и детергентом (процесс S / D, инактивация вирусов в оболочке), нагревание и / или нанофильтрация являются частью сегодняшнего стандарта безопасности.

Octocog альфа

Octocog alfa ( INN ) - это рекомбинантный человеческий фактор VIII , который как лекарственное вещество имеет те же области применения, что и фактор VIII, продуцируемый из плазмы. По химическому составу он мало отличается от этого. Поэтому следующие утверждения также применимы к octocog alfa.

Octocog alfa не экстрагируется из плазмы крови человека , но производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК : он производится клеткой, в которую был введен ген , который позволяет ей экспрессировать фактор свертывания крови VIII человека (см. Также фармацевтическую биотехнологию ).

Доза, вид и время употребления

Дозировка и частота применения зависят от того, используется ли фактор VIII для лечения кровотечения, для профилактики кровотечения или как часть хирургической процедуры. Дозировка также корректируется в зависимости от тяжести кровотечения и типа хирургического вмешательства.

Противопоказания

Противопоказаны все анальгетики, подавляющие агрегацию тромбоцитов, особенно ацетилсалициловая кислота . Например, показаны декстропропоксифен , тилидин + налоксон , пентетоцин, бупренорфин , парацетамол , диклофенак .

нежелательные эффекты

Пациенты с гемофилией А могут образовывать антитела (ингибиторы) против фактора VIII, которые полностью или частично инактивируют его. Это приводит к так называемой «ингибиторной гемофилии» - кровотечению, несмотря на использование обычных доз фактора. Пациенты с такими ингибиторами делятся на пациентов с низким и высоким ответом . Ингибиторы могут спонтанно регрессировать, в большей степени у пациентов с низким уровнем ответа, чем с пациентами с высоким уровнем ответа. Лечение острого кровотечения симптоматическое. Причинное лечение заключается в устранении или уменьшении действия ингибиторов путем создания иммунной толерантности (индукция иммунной толерантности, ITI) и всегда должно быть нацелено. С февраля 2018 года биспецифические антитела эмицизумаб доступны в Европе в качестве нового варианта терапии вторичной ингибиторной гемофилии у пациентов с гемофилией А.

Как при симптоматическом лечении острого кровотечения, так и при устранении ингибиторов концентраты факторов необходимо вводить в высоких дозах.

Генетический фактор свертывания крови VIII доступен на рынке в различных вариантах. Они делятся на 1, 2 и 3 поколения. Octocog alfa относится ко 2-му поколению. В исследовании RODIN, опубликованном в 2013 г., лечение препаратами 2-го поколения ассоциировалось с более частым образованием ингибирующих антител по сравнению с лечением препаратами 3-го поколения. Комитет по фармаконадзору Европейского агентства по лекарственным средствам, однако, не нашел достаточных доказательств того, что частота образования антител варьируется, но тем не менее рекомендовал скорректировать информацию о продукте, чтобы отразить результаты исследования.

В случае возникновения аллергической реакции после начала инфузии инфузию необходимо прекратить и переключить на другой препарат. В случае анафилактической реакции применяются обычные меры неотложной помощи.

«Кровавый скандал» в 1980-е

В 1980-х годах зараженная донорская кровь привела к заражению гемофилами по всему миру ВИЧ и гепатитом - сначала из-за невежества, позже в основном из-за халатности, сознательного игнорирования предупреждений и зависимости от прибыли. В то время в Германии более 43% всех гемофилов были инфицированы ВИЧ. В некоторых странах это стало известно как « кровавый скандал », потому что фармацевтическая промышленность и политика скрывали известные контаминанты и связанные с ними риски от общественности и, таким образом, вызвали один из крупнейших медицинских скандалов - помимо дела Контергана - во всем мире. только к середине 2000-х умерло по крайней мере 10 000 гемофилов, инфицированных ВИЧ на тот момент. Хотя технические предупреждения о зараженных препаратах поступали еще в марте 1983 г., и, например, ответственные лица ответственного подразделения Bayer AG предупреждали в январе 1983 г. во внутренней переписке о передаче зараженных препаратов крови фактором VIII, препараты для заражения производились по крайней мере до лета 1985 г. исключен и применяется соответственно.

В Германии в 1993 году, примерно десять лет спустя, Бундестаг Германии учредил специальный комитет по расследованию «ВИЧ-инфекций через кровь и продукты крови». В октябре 1993 года тогдашний президент Федерального управления здравоохранения Дитер Гросклаус был отправлен в отставку, а само управление было распущено в конце июня 1994 года. В то время более 400 гемофилов, инфицированных в течение рассматриваемого периода, умерли от ВИЧ-инфекции. Остальные фигуранты скандала из фармацевтической индустрии, медицины и политики не привлекались к ответственности в Германии. В 2013 году этот скандал был рассмотрен ZDF в художественном телефильме Blutgeld и связанном с ним документальном фильме. Кроме того, в художественном фильме «Unter der Haut» (2015) с Фридрихом Мюкке в главной роли также говорится о небрежном поведении, с которым фармацевтическая промышленность одобряет риск заболевания.

Смотри тоже

веб ссылки

Индивидуальные доказательства

  1. ^ CJ Glueck, P. Wang, N. Goldenberg, L. Sieve: потеря беременности, синдром поликистозных яичников, тромбофилия, гипофибринолиз, эноксапарин, метформин. В кн . : Клинические и прикладные тромбозы / гемостазы. Том 10, номер 4, октябрь 2004 г., стр. 323-334. PMID 15497018 .
  2. ^ SA Фахс, MT Хилла, В. Ши, Х. Вейлер, Р. Монтгомери: Условный Нокаут мышиная модель показывает , эндотелиальные клетки , как основной и , возможно , единственным источник фактора VIII в плазме. In: Blood. Выпуск 123, номер 24, июнь 2014 г., стр. 3706-3713. PMID 24705491 .
  3. ↑ Шарите: Определение параметров в крови ( Memento от 11 февраля 2013 г. в веб-архиве archive.today )
  4. ↑ Фактор свертывания крови VIII.  In: Online Mendelian Inheritance in Man . (Английский).
  5. ↑ АОК по уровню фактора VIII в крови
  6. ↑ Запись ENSEMBL
  7. ↑ Roche Pharma AG: одобрение ЕС для рутинной профилактики гемофилии A с помощью ингибиторов фактора свертывания крови VIII - пресс-релизы. Проверено 22 мая 2018 г. (на немецком языке).
  8. ↑ Саманта К. Гоу, Йоханна Г. ван дер Бом, Рольф Люнг, Кармен Эскуриола, Ана Р. Сид, Голне Клэйссенс-Донадель, Кристель ван Гит, Гили Кенет, Энн М. Кипернаа, Анджело Клаудио Молинари, Вольфганг Мунтеан, Райнер Кобельт, Джордж Ривард, Елена Сантагостино, Анджела Томас, Х. Марийке ван ден Берг: Продукты фактора VIII и разработка ингибиторов при тяжелой гемофилии А. В: Медицинский журнал Новой Англии. 368, 2013, стр. 231-239, DOI: 10.1056 / NEJMoa1208024 .
  9. ↑ EMA: PRAC считает, что преимущества Kogenate Bayer / Helixate NexGen перевешивают риски у ранее нелеченных пациентов .
  10. ↑ Advate: European Public Assessment Report / Product Information. Европейское агентство по лекарственным средствам, 10 ноября 2005, в архиве с оригинала на 20 ноября 2006 года ; Проверено 7 декабря 2016 года .
  11. ↑ Барбара Мёллер: Телевизионный фильм «Блутгельд»: «Все действующие люди вымышлены». В: Мир . , 28 октября 2013 г., по состоянию на 7 декабря 2016 г.
  12. ↑ Уолт Богданич, Эрик Коли: 2 пути распространения наркотиков Bayer в 80-х: более рискованный путь за границу . В: The New York Times . 22 мая, 2003. Проверено 17 января, 2014.
  13. ↑ Скандалы со СПИДом во всем мире . В: BBC News . 9 августа 2001 г.
  14. ↑ Скандал со СПИДом: Смертельный коктейль . В: Фокус . 31, 1 августа 1994 г., стр. 40-43, по состоянию на 7 декабря 2016 г.
  15. ↑ История скандала с кровавым СПИДом в Германии. Гемофилы группы интересов e. В., 9 мая 2000, в архиве с оригинала на 14 ноября 2011 года ; Проверено 7 декабря 2016 года . Вольфганг Хоффманн: Зеехофер остается упрямым . В: время в сети . 28 января 1999 г., по состоянию на 7 декабря 2016 г.
  16. ↑ Майкл Ханфельд: Заболевание СПИДом через наркотики. В: Frankfurter Allgemeine Zeitung . 2 декабря 2015, доступ к 29 мая 2016 .