Гидроксикарбамид

Структурная формула
Общий
Непатентованное название	Гидроксикарбамид
Другие названия	N- гидроксикарбамид Гидроксимочевина Гидроксимочевина
Молекулярная формула	CH 4 N 2 O 2
Краткое описание	белое твердое вещество
Внешние идентификаторы / базы данных
Количество CAS 127-07-1 Номер ЕС 204-821-7 ECHA InfoCard 100.004.384 PubChem 3657 DrugBank DB01005 Викиданные Q212272
Информация о наркотиках
Код УВД	L01 XX05
Класс препарата	Цитостатический агент
Механизм действия	Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы
характеристики
Молярная масса	76,05 г · моль -1
Физическое состояние	твердо
Температура плавления	144-146 ° С
растворимость	растворим в воде
Инструкции по технике безопасности
Обратите внимание на освобождение от требований по маркировке лекарств, медицинских устройств, косметики, продуктов питания и кормов для животных. Маркировка опасности GHS Опасность H- и P-фразы ЧАС: 340-360 П: 201-202-280-308 + 313-405-501
Токсикологические данные	5760 мг кг -1 ( LD 50 ,  крыса ,  оральный )
Насколько это возможно и общепринято, используются единицы СИ . Если не указано иное, приведенные данные относятся к стандартным условиям .

Гидроксикарбамид ( МНН ), также называемый гидроксимочевиной или гидроксимочевиной (HU) , представляет собой цитостатический агент, который используется, в частности, для лечения злокачественных заболеваний крови ( лейкемии , миелопролиферативных новообразований ). Он также одобрен для лечения серповидно-клеточной анемии . Он был протестирован в экспериментальных исследованиях для антиретровирусной терапии в ВИЧ - инфекции.

Механизм действия

Действие вещества основано на ингибировании фермента рибонуклеотидредуктазы , восстанавливающего рибозу до дезоксирибозы. Это происходит по радикальному механизму, который требует образования тирозинового радикала в активном центре фермента. Стабильный тирозиновый радикал создается ближайшим железным центром, который состоит из двух Fe ³⁺ . Гидроксимочевина образует комплекс с железом и приводит к его восстановлению до Fe ²⁺ , что значительно ^{ограничивает} способность соответствующей клетки к синтезу ДНК.

Фармакокинетика.

После приема внутрь гидроксикарбамид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта . Точная биодоступность неизвестна, но, по-видимому, она высока (нет существенной разницы в уровнях при пероральном и внутривенном введении). Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается примерно через 2 часа после приема внутрь. Поскольку молекула относительно мала, гидроксикарбамид хорошо диффундирует в разные части тела. При более высоком уровне в крови гематоэнцефалический барьер преодолевается, и происходит переход в ликвор . Вещество также проникает при асците , плевральных выпотах и грудном молоке . Механизм биотрансформации или метаболизма точно не известен. Метаболизм через систему цитохрома Р450 отсутствует . Вещество в основном выводится в неизмененном виде через почки .

Медицинское приложение

При миелопролиферативных заболеваниях

Гидроксикарбамид используется для циторедуктивной терапии миелопролиферативных заболеваний ( хронический миелолейкоз (ХМЛ), истинная полицитемия , эссенциальная тромбоцитемия , остеомиелофиброз ). Использование при ХМЛ резко сократилось после введения иматиниба ( Glivec ), но использование гидроксикарбамида все еще может быть полезным в определенных ситуациях. В случае истинной полицитемии регулярное кровопускание обычно является методом выбора, но в случае значительного увеличения количества лейкоцитов или тромбоцитов может оказаться полезным использование гидроксикарбамида. Здесь также снизилось использование гидроксикарбамида после того, как в 2012 году был одобрен руксолитиниб ( Jakavi ). Классической областью применения также является эссенциальная тромбоцитемия, здесь вещество конкурирует с препаратом анагрелид ( Ксагрид ). Остеомиелофиброз также является типичной областью применения.

Серповидно-клеточная анемия

Вещество также было одобрено Европейским агентством по лекарственным средствам ( EMA) для лечения серповидно-клеточной анемии. 29 июня 2007 г. компания Addmedica (Париж) получила разрешение на продажу гидроксикарбамида ( Siklos ) по этому показанию. Иногда у пациентов с серповидно-клеточной анемией возникают болезненные и опасные для жизни вазоокклюзионные кризы. ЧАС. Окклюзии сосудов из-за агломерации серповидных клеток. Гидроксикарбамид увеличивает синтез гемоглобина плода (HbF), который обычно вырабатывается в следовых количествах только у взрослых. Более высокий процент внутриэритроцитарного HbF противодействует агрегации серповидноклеточного гемоглобина (HbS). Эффективность при вазоокклюзионных кризах была показана в нескольких клинических исследованиях.

Антиретровирусная терапия при ВИЧ-инфекции

В ряде клинических исследований изучалась комбинация гидроксикарбамида с антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-инфекции. Результаты были противоречивыми. Поэтому его следует использовать только в контролируемых клинических исследованиях. Вещество не было одобрено для лечения ВИЧ-инфекции.

Использование не по назначению

Информация об использовании гидроксикарбамида при хроническом миеломоноцитарном лейкозе (CMML) в соответствии с Разделом 30 (2) AM-RL.

Побочные эффекты

Возможные побочные эффекты: сонливость, тошнота, рвота (редко), диарея, запор, воспаление слизистой оболочки полости рта (редко), потеря аппетита, выпадение волос, сыпь, повышение показателей печени (обычно временное). Наиболее значимым с медицинской точки зрения побочным эффектом является подавляющее действие не только на заболевание крови, но и на здоровое кроветворение ( миелосупрессия ). Этот эффект обычно ограничивает дозу, которую можно дать. Важным побочным эффектом также является повышение уровня мочевой кислоты в крови. У пациентов с соответствующей предрасположенностью это может привести к ухудшению функции почек или даже приступу подагры . Вопрос о том, обладает ли гидроксикарбамид лейкемогенным потенциалом , т.е. ЧАС. Вопрос о том, существует ли повышенный риск развития лейкемии позже во время лечения, является предметом разногласий. Риск, скорее всего, будет низким. Также были отдельные сообщения о пациентах со спиналиомами ( плоскоклеточный рак кожи) после терапии гидроксикарбамидом.

Использование при беременности

В экспериментах на животных гидроксикарбамид явно генотоксичен и эмбриотоксичен . Женщинам, планирующим беременность, следует прекратить прием гидроксикарбамида после консультации с врачом.

Торговые наименования

Монопрепараты

Литалир (D, A, CH), Siklos (A), Syrea (D),

Индивидуальные доказательства

1. ↑ ^{a b c d e} Технические данные Hydroxyurea в AlfaAesar, по состоянию на 28 апреля 2017 г. ( PDF )(Требуется JavaScript) .
2. ↑ Запись о гидроксимочевине в базе данных ChemIDplus Национальной медицинской библиотеки США (NLM)
3. ^ Schubert-Zsilavecz, Manfred., Roth, Hermann J .: Медицинская химия: мишени - лекарства - химическая биология; 191 стол . 2. Полностью переработан. и эксп. Версия. Немецкий Apotheker-Verl, Штутгарт 2010, ISBN 978-3-7692-5002-2 . 
4. ↑ Сертификационная информация (PDF; 66 kB).
5. ^ Европейское агентство по лекарственным средствам - Найдите лекарство - Siklos. Проверено 7 сентября 2012 года . 
6. ^ МН Steinberg, Ф. Бартон, О. Кастро, СН Ebeneow, С. К. Ballas, А. Kutlar, Е. Orringer, Р. Бельвю, Н. Olivieri, Дж Экман, М. Варма, Г. Рамирес, Б. Адлер, В. Смит, Т. Карлос, К. Атага, Л. ДеКастро, К. Бигелоу, Ю. Саунтарараджа, М. Телфер, Э. Вичинский, С. Кластер, С. Шурин, К. Бриджес, М. Вацлавив, Д. Бондс, М. Террин: Влияние гидроксимочевины на смертность и заболеваемость серповидноклеточной анемией у взрослых: риски и преимущества до 9 лет лечения. В: JAMA. 289 (13), 2003, стр. 1645-1651. PMID 12672732 .
7. ^ И. Франк, Р. Дж. Бош, С. Фискус, Ф. Валентайн, К. Флекснер, Ю. Сигал, П. Руан, Р. Гулик, К. Вуд, С. Эстеп, Л. Фокс, Т. Невин, М. Стивенс, Дж. Дж. Эрон-младший; АКТГ 307 Протокол команды: активность, безопасность и иммунологические эффекты от гидроксимочевина добавлены диданозину в антиретровирусных наивный и опытных типа ВИЧ 1-инфицированных субъектов: рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, АКТГ 307. В: СПИД - Res Hum ретровирусов. 20 (9), 2004, стр. 916-926. PMID 15597521 .
8. ↑ С. Суинделлс, С. Дж. Коэн, Д. С. Бергер, К. Т. Ташима, К. Ляо, Б. Ф. Побинер, Дж. В. Снидов, Дж. Э. Пейкс, Дж. Э. Эрнандес; Исследовательская группа NZTA4008: Абакавир, эфавиренц, диданозин, с гидроксимочевиной или без нее, у ВИЧ-инфицированных взрослых, не получивших начальных схем, содержащих нуклеозиды / ингибиторы протеазы. В: BMC Infect Dis. 5 (1), 2005, стр. 23. PMID 15819974 .
9. ↑ Ф. Лори, А. Фоли, А. Грофф, Л. Лова, Л. Уитмен, Н. Бакаре, Р. Б. Поллард, Дж. Лизевич: Оптимальное подавление репликации ВИЧ низкими дозами гидроксимочевины за счет комбинации противовирусного и цитостатического ( 'виростатические') механизмы. В кн . : СПИД. 19 (11), 2005, стр. 1173-1181. PMID 15990570 .
10. ↑ Начало процедуры комментирования поправки к Директиве о лекарственных средствах (AM-RL) (PDF; 68 kB). Решение G-BA от 12 февраля 2013 г.
11. ↑ Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ): лейкемогенный риск после лечения гидроксикарбамидом. В кн . : Медицинское письмо. 5, 1998, стр. 39 веб-ссылка .
12. ^ Спиналиомы под гидроксикарбамидом («Из базы данных UAW»). В: Deutsches Ärzteblatt . Том 99, выпуск 19, 10 мая 2002 г. Веб-ссылка .