Сиролимус

Структурная формула
Структурная формула сиролимуса
Общий
Непатентованное название Сиролимус
Другие названия
  • SRL
  • Рапамицин
Молекулярная формула C 51 H 79 НЕТ 13
Внешние идентификаторы / базы данных
Количество CAS 53123-88-9
Номер ЕС 610-965-5
ECHA InfoCard 100.107.147
PubChem 5284616
ChemSpider 10482078
DrugBank DB00877
Викиданные Q32089
Информация о лекарствах
Код УВД

L04 AA10

Класс препарата

Иммунодепрессанты

характеристики
Молярная масса 914,17 г моль -1
Инструкции по технике безопасности
Обратите внимание на освобождение от требований по маркировке лекарств, медицинских устройств, косметики, продуктов питания и кормов для животных.
Маркировка опасности GHS
нет пиктограмм GHS
H- и P-фразы ЧАС: нет H-фраз
П: нет P-фраз
Токсикологические данные

> 2500 мг кг -1 ( LD 50 ,  мыши ,  оральный )

Насколько это возможно и обычно, используются единицы СИ . Если не указано иное, приведенные данные относятся к стандартным условиям .

Сиролимус (SRL), также называемый рапамицином , является иммунодепрессантом и MTOR - ингибитор с макролидами структурой (макроциклический лактон). Это продукт стрептомицета Streptomyces hygroscopicus , типа бактерий, впервые выделенных из почвы на острове Рапа-Нуи (остров Пасхи). Сиролимус и такролимус - родственные вещества, которые, однако, были выделены из разных стрептомицетов и также имеют разные механизмы действия.

Приложения

Сиролимус используется после трансплантации почек, обычно в сочетании с циклоспорином и кортикостероидами , для предотвращения отторжения органов. Один из важных побочных эффектов - нарушение заживления ран. В отличие от циклоспорина или такролимуса , сиролимус не токсичен для почек , поэтому он не способствует развитию хронической нефропатии трансплантата .

В кардиологии, что анти - пролиферативные эффекты сиролимус используются для предотвращения повторного сужения ( рестеноза ) вследствие гиперплазии сосудистой интимы после имплантации стента в коронарных артерий . Стенты, покрытые сиролимусом, показали в нескольких исследованиях образование меньшего количества рестенозов по сравнению с обычными металлическими стентами . Однако существует риск тромбоза стента , поскольку сиролимус также предотвращает образование новой неоинтимы, и, таким образом, тромбоциты могут прикрепляться к стенту и закрывать стент в течение более длительного периода времени.

Из-за своего антипролиферативного действия на клетки рапамицин также перешел в область противоопухолевой терапии, поскольку считается, что он способен подавлять рост и неоваскуляризацию некоторых опухолей . В 2015 году сиролимус был признан Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения редкого заболевания легких - лимфангиолейомиоматоза .

Кроме того, было показано, что сиролимус чрезвычайно эффективен при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме (ALPS) , при котором специфически подавляется гиперактивный сигнальный путь mTor в патогномоничных CD4 - CD8 двойных отрицательных Т-клетках (DNT).

В биохимии сиролимус используется в химически индуцированной димеризации некоторых гибридных белков .

Продление жизни

В исследовании 2009 года продолжительность жизни мышей увеличилась на 28–38% с начала лечения, что соответствует общему увеличению максимальной продолжительности жизни на 9–14%. Также примечательно, что обработанным мышам было уже 20 месяцев, что соответствует возрасту человека около 60 лет. Из-за сильного иммуносупрессивного эффекта - и связанных с ним побочных эффектов - рапамицин, как правило, невозможно без дальнейших церемоний передать результаты людям. Продолжительность жизни мышей увеличена на 60%.

В США пятилетние полевые испытания рапамицина начались в 2016 году на более чем 1500 собаках весом более 25 кг.

Потенциал терапии болезни Альцгеймера

В модели на животных мышах рапамицин показывает потенциально положительный эффект против симптомов болезни Альцгеймера . Считается, что эффект обусловлен ингибированием mTOR . Повышенные отложения β-амилоида предположительно увеличивают экспрессию mTOR, в то время как, наоборот, ингибирование mTOR рапамицином, по-видимому, снижает концентрацию β-амилоида. Путь передачи сигналов mTOR играет важную роль в регуляции гомеостаза белков . Еще в 2010 году Дерек Лоу указал на этот вариант в небольшом сообщении в блоге, озаглавленном «Рапамицин от болезни Альцгеймера?» В 2014 году китайские ученые также сообщили, что блокада mTOR может продлить жизнь и задержать развитие болезни Альцгеймера. Однако есть еще много вопросов, на которые необходимо ответить, прежде чем этот активный ингредиент можно будет протестировать в клинических исследованиях.

Разработка новых активных ингредиентов против деменции Альцгеймера характеризуется множеством неудач. По мнению ученых Мэтта Кэберлейна ( Вашингтонский университет , Сиэтл ) и Вероники Гальван (UT Health San Antonio, Техас), имеет смысл тестировать рапамицин в клинических испытаниях, предпочтительно на пациентах с MCI (легкое когнитивное нарушение) и у пациентов, у которых только что была диагностирована болезнь Альцгеймера.

Механизм действия

Палка модель Сиролимуса.

Сиролимус имеет другой механизм действия, чем циклоспорин и такролимус , оба из которых ингибируют кальциневрин . Иммунодепрессивное действие сиролимус (рапамицин), однако, приходит с внутриклеточным цитозольным белком (FKBP12) а комплекс , который образует 282  кДа большого серина / треонин - протеинкиназа связывается и так этот белок, MTOR ( мишень рапамицина у млекопитающих , известные как «мишень рапамицина у млекопитающих»).

Кроме того, могут быть подавлены различные пути передачи сигнала, опосредованные цитокинами , которые в противном случае исходят от mTOR как часть белковых комплексов mTORC1 и mTORC2 . В результате, нет транскрипции и перевод различных генов, особенно тех , чьи продукты способствуют пролиферации в Т - лимфоцитов , в частности . И их активация и прогрессирование от фазы G1 до фазы S из Т клеточного цикла предотвращаются.

Торговые наименования

Rapamune ® , производитель: Pfizer

Индивидуальные доказательства

  1. ↑ a b Datasheet Rapamycin from Streptomyces hygroscopicus в Sigma-Aldrich , по состоянию на 29 мая 2011 г. ( PDF ).
  2. ↑ JJ Augustine et al.: Использование сиролимуса при трансплантации твердых органов. В: Наркотики 67, 2007, стр. 369-391, PMID 17335296 .
  3. ↑ Переход от профилактики отторжения к сиролимусу - шанс сохранить функцию трансплантата почки дольше. В: Dialyse aktuell 12, 2008, стр. 526-528. DOI : 10,1055 / с-0028-1104662 .
  4. ↑ Р.К. Вали и М.Р. Вейр: Хроническая дисфункция аллотрансплантата: можем ли мы использовать у млекопитающих мишень ингибиторов рапамицина для замены ингибиторов кальциневрина для сохранения функции трансплантата? В: Curr Opin Organ Transplant 13, 2008, стр. 614-621, PMID 19060552 .
  5. ↑ C. Morath et al.: Сиролимус при трансплантации почек. В: Nephrol Dial Transplant 22, 2007, стр. 61-65, PMID 17890266 .
  6. ↑ Г. Сталлоне и др.: Есть выбор при нефротоксичности иммунодепрессантов: пора ли что-то менять? В: J Nephrol 22, 2009, стр. 326-332, PMID 19557709 .
  7. ↑ https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/32030/rapamune-becomes-first-fda-approved-treatment-for-lymphangioleiomyomatosis-lam/In : European Pharmaceutical Review от 1 июня 2015 г.
  8. ↑ Christian Klemann, Myrian Esquivel, Aude Magerus-Chatinet, Myriam R. Lorenz, Ilka Fuchs: Эволюция активности заболевания и биомаркеров при включении и выключении рапамицина у 28 пациентов с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом . В: Haematologica . Лента 102 , вып. 2 , 1 февраля 2017 г., стр. e52 - e56 , doi : 10.3324 / haematol.2016.153411 , PMID 27789675 , PMC 5286954 (полный текст).
  9. ↑ С. Волкл, А. Ренсинг-Эль, А. Аллгауэр, Э. Шрейнер, М. Р. Лоренц: Гиперактивный путь mTOR способствует лимфопролиферации и аномальной дифференцировке при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме . В: Кровь . Лента 128 , нет. 2 , 14 июля 2016 г., стр. 227-238 , DOI : 10,1182 / кровь 2015-11-685024 .
  10. ↑ Д.Е. Харрисон, Р. Стронг, З. Д. Шарп и др.: Рапамицин, полученный на поздних сроках жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей . В кн . : Природа . 8 июля 2009 г. doi : 10.1038 / nature08221 .
  11. ^ Дж. Райс: Первый препарат, показанный для увеличения продолжительности жизни у млекопитающих . В: Массачусетский технологический институт (ред.): Обзор технологий . 8 июля 2009 г., стр. 1-2. Проверено 9 июля 2009 года.
  12. ↑ А. Битто, Т. К. Ито, В. В. Пинеда, Н. Дж. ЛеТексье, Х. З. Хуанг, Э. Сатлиф, Х. Тунг, Н. Виццини, Б. Чен, К. Смит, Д. Меза, М. Ядзима, Р. П. Бейер, К. Ф. Керр , DJ Davis, CH Gillespie, JM Snyder, PM Treuting, M. Kaeberlein: Временное лечение рапамицином может увеличить продолжительность жизни и продолжительность здоровья мышей среднего возраста. В: eLife. Том 5, август 2016 г., S., doi : 10.7554 / eLife.16351 , PMID 27549339 , PMC 4996648 (полный текст).
  13. ↑ Эльке Боддерас: Рапамицин может дать вам девять лет жизни. В: welt.de . 4 июня 2016, Проверено 8 июня 2016 .
  14. ↑ Эми Хармон: Собаки испытывают наркотик, направленный на самого большого убийцу людей: возраст. В: nytimes.com. 16 мая 2016, доступ к 8 июня 2016 .
  15. ^ А. Каккамо, С. Маджумдер, А. Ричардсон, Р. Стронг, С. Оддо: Молекулярное взаимодействие между мишенью рапамицина (mTOR), бета-амилоидом и тау-белком у млекопитающих: влияние на когнитивные нарушения. В: J Biol Chem . 285, 2010, стр. 13107-13120 PMID 20178983 PMC 285710 (полный текст).
  16. ↑ Рапамицин уменьшает симптомы болезни Альцгеймера у мышей. В: Спектрумдирект от 26 февраля 2010 г.
  17. ↑ Рапамицин от болезни Альцгеймера? , Блог по научной трансляционной медицине Дерека Лоу, 5 апреля 2010 г., по состоянию на 5 мая 2019 г.
  18. ↑ Chong WangJin-Tai Yu и др:. Ориентация MTOR Сигнальная сеть для болезни Альцгеймера Терапия In: Molecular нейробиологии , том 49, февраль 2014, DOI : 10.1007 / s12035-013-8505-8
  19. ↑ Мэтт Кеберлейн, Вероника Гальван: рапамицин и болезнь Альцгеймера: время для клинических испытаний? В: Science Translational Medicine , том 11, январь 2019 г., DOI : 10.1126 / scitranslmed.aar4289
  20. ↑ К. Саберс, М. Мартин, Г. Брунн, Дж. Уильямс, Ф. Дюмон, Г. Видеррехт, Р. Абрахам: Выделение белка-мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих. В: Журнал биологической химии. Том 270, № 2, январь 1995 г., PMID 7822316 , DOI : 10.1074 / jbc.270.2.815 , стр. 815-822.

веб ссылки