Синдром ломкой Х-хромосомы

Классификация по МКБ-10
Q99.2 Хрупкая Х-хромосома

Синдром ломкой Х-хромосомы

МКБ-10 онлайн (версия ВОЗ 2019 г.)

Fragile X синдром ( FXS ) является наиболее распространенной причиной наследственного когнитивных нарушений у людей. Причиной этого является генетическое изменение на Х - хромосоме , то мутация в расширяющейся тринуклеотидного повтора в FMR1 гена ( ломкой Х умственная отсталость 1 ). Инвалидность, которая считается Х-связанной умственной отсталостью , может сильно различаться по степени тяжести и варьироваться от легких трудностей в обучении до крайних когнитивных нарушений.

Синдром также называют Мартин синдромом Bell (MBS) или синдром X маркеров, а также Fra (X) синдромом в его сокращенной форме , после его первого описания . Это название происходит от наблюдения за клеточными культурами пострадавших людей: при подходящих условиях культивирования в некоторых клетках наблюдается явный разрыв, так называемая хрупкая область из-за снижения степени конденсации X- связанный хроматин в пораженной области .

Симптомы

FXS может затронуть как мужчин, так и женщин. Основным симптомом является разная степень умственной отсталости, серьезность которой может варьироваться от проблем с обучением до тяжелых когнитивных нарушений и связана с языковыми расстройствами и дефицитом внимания .

Около 12% детей страдают аутизмом , например: B. слабый зрительный контакт, социальная фобия, чрезмерная возбудимость и гиперчувствительность к определенным раздражителям и повторяющееся поведение, выраженные, почти у 20% детей возникают судороги ( эпилепсия ).

У женщин симптомы часто более легкие, что связано с случайной инактивацией одной из двух Х-хромосом в женских клетках ( гипотеза Лиона ).

У 80% заболевших мужчин наблюдается увеличение яичек , которое может произойти даже до полового созревания . Другие физические симптомы могут включать выступающий лоб, выступающие и большие уши и выступающий подбородок с узким лицом .

Около 50% страдают ненормальной дряблостью связок, у 20% - гибкое плоскостопие, а иногда и сколиоз .

распределение

Частота FXS очень широко указана в литературе, поскольку во многих исследованиях также использовались различные основы оценки полной мутации.

Средняя частота составляет 1: 1200 для мужчин и 1: 2500 для женщин. Эта особенность, таким образом, представляет собой наиболее частую форму генетически обусловленного когнитивного нарушения после синдрома Дауна (трисомия 21).

диагноз

До открытия основного гена в 1991 году обнаружение разрыва в Х-хромосоме в культурах клеток было единственным, хотя и весьма ненадежным методом, поскольку хрупкие участки также встречаются в областях соседних генов. Сегодня диагностика проводится методами молекулярно-генетического анализа образца крови с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и саузерн-блоттинга . Если подозрение сохраняется, несмотря на отрицательные результаты, концентрацию белка FMR можно определить непосредственно с помощью иммуногистохимической диагностики с использованием моноклональных антител . Для плодов в группе повышенного риска, внутриутробно либо хориона в 10 - м - 12 Неделя беременности (SSW) или амниоцентез с 16-й по 18-ю. SSW будет проводиться.

Дифференциальная диагностика

Поскольку симптомы в раннем детстве часто неспецифичны, а задержка развития является проблемой для многих людей, дифференциальный диагноз сравнительно труден.

В частности , предполагается , что пришел синдром SOTOS , то синдром Прадера-Вилли , аутизм и синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ), с которым , по- видимому FXS разделяет несколько генов , вызывающих, дальнейшее херувизм .

Следовательно, следует рассмотреть возможность проведения теста на FXS у детей с задержкой речи / речи и двигательными нарушениями, особенно если у них есть соответствующий семейный анамнез .

история

FXS был впервые описан в 1943 году Джеймсом Пёрдоном Мартином (1893–1984) и Джулией Белл на примере семьи из одиннадцати умственно отсталых мужчин с научной точки зрения. Здесь уже предполагалось X-сцепленное наследование.

Только в 1969 году Герберт Лабс смог доказать это в семье из четырех человек, в которой были двое больных мужчин и две здоровые женщины. В своих клеточных культурах Лабс наблюдал сокращение более длинного плеча (q-плеча) в X-хромосомах. Такую мутацию впоследствии можно было обнаружить и в первой семье.

Об открытии сначала забыли, пока Грант Сазерленд случайно не обнаружил, что соответствующие доказательства можно проследить только в культуральной среде без фолиевой кислоты : когда он переехал из Мельбурна в Аделаиду , где использовалась другая культуральная среда, которая позволяла лучше окрашивать хромосомы, он Первоначально результаты не повторялись, пока он не восстановил предыдущую культуральную среду.

Что касается наследования FXS, то долгое время было неясно, почему он не всегда соответствует другим шаблонам наследования, сцепленным с X-хромосомой. В частности, были обнаружены гетерозиготные носители , которые должны были оставаться бессимптомными. В 1985 году это явление побудило Стефани Шерман и ее коллег более внимательно изучить родословные. Они обнаружили, что дочери незатронутого переносчика чаще поражали потомство. Из этого они пришли к выводу, что мутация должна происходить в два этапа, что на первом этапе все еще не имеет симптомов, а на втором этапе происходит только тогда, когда женщина передается ее потомству. Эти наблюдения с тех пор известны в медицине как парадокс Шермана .

Мутировавший ген, вызывающий заболевание, был открыт совместно несколькими исследователями в 1991 году, и синдром был классифицирован в группу тринуклеотидных заболеваний (Verkerk et al., 1991).

Генетическая причина

Положение гена FMR1 на Х-хромосоме.

Генетическая причиной является изменение в 38 т.п.н. всеобъемлющего гене FMR1 ( F ragile X связаны M СИХИЧЕСКОЕ R etardation типа 1 ) в группе Х - хромосомах Xq27.3 (или в значительно более редкий вариант E-FRAX изменения в локализованном на положение Xq28 гена FMR2 ). Ген FMR1 состоит из 17 экзонов и содержит повторяющуюся последовательность - тринуклеотидов . Нормальный диапазон этих триплетов оснований на аллель составляет от 6 до 44 повторов, которые обычно прерываются 2 триплетами в положении 9/10 или 19/20. От 29 до 30 тройняшек чаще всего встречаются в общей популяции. CGGAGG

Положение расширенных триплетов оснований в гене FMR1 отмечено красной стрелкой.

У людей с синдромом ломкой Х- хромосомы возникают два типа мутаций в этой области гена, которые вызваны удлинением CGGтриплетов ( болезнь тринуклеотидных повторов ). От 59 до 200 повторений относятся к премутации и в пожилом возрасте могут быть связаны с отдельной клинической картиной - синдромом тремора / атаксии, ассоциированного с ломкой Х- хромосомой (FXTAS). Премутация представляет собой предварительную стадию полной мутации , вызывающей заболевание , которая дается от 200 или более повторений. Это приводит к метилирования (добавление метильных групп) соответствующей ДНК - сегмент , и , следовательно , к отключению экспрессии генов в белках FMRP1 . Функция этого белка в настоящее время является предметом интенсивных исследований ; вероятно, это ключевой белок в производстве других белков, недостаток которых приводит к атрофии клеток мозга. Метилирование также приводит к ослаблению поврежденной области в структуре хромосомы и, таким образом, к типичному внешнему виду хрупкой области.

Количество от 45 до 58 повторений CGGтроек называется «серой зоной», в которой аллели обычно стабильно передаются потомству. Поскольку почти 2% нормальной популяции имеют такой аллель FMR1 , эта область является трудной с точки зрения прогноза для генетического консультирования .

Самая маленькая из известных на сегодняшний день премутаций, в которой полная мутация развивалась в семье в течение одного поколения, имела 59 тройней. AGGСчитается, что отсутствие вставленных троек в длинных премутациях является причиной нестабильности к полной мутации. В отдельных случаях известны точечные мутации de novo гена, нарушающие функционирование белка FMR1.

Число триплетных повторов увеличивается в ходе последовательных мейозов . Это также объясняет возрастание тяжести заболевания из поколения в поколение (также называемое ожиданием ). Молекулярная причина триплетной экспансии, возможно, заключается в проскальзывании вновь синтезированных цепей ДНК на репликационных вилках во время мейоза.

Наследование

Синдром ломкой Х-хромосомы - это наследственный синдром, который может чаще встречаться в некоторых семьях. Поскольку генная мутация, на которой основана эта особенность, происходит только на Х-хромосоме, наследование должно фактически также следовать таковому из других Х-сцепленных паттернов наследования.

Х-сцепленное наследование

Типичное Х-сцепленное наследование, также известное как Х-сцепленное рецессивное наследование, основано на том факте, что у каждой женщины есть две Х-хромосомы, а у мужчин - только одна. Соответственно, женщины всегда передают Х-хромосому своему потомству, мужчины могут унаследовать Х-хромосому или Y-хромосому и определять, является ли потомство мужским или женским. В случае X-сцепленных мутаций это приводит к типичному наследованию, которое характеризуется следующими свойствами:

  • Мать обычно не проявляет никаких симптомов мутации, если изменение в гене существует только на одной из двух ее X-хромосом, и эффект компенсируется другой , т. Е. ЧАС. наследование рецессивное.
  • Вероятность того, что мать передаст дефектный ген своему потомству, составляет 50%. Это означает, что 50% их потомков женского пола могут снова стать носителями, а 50% - нет. Если дефектный ген передается потомству мужского пола, он выражается в последнем из-за отсутствия компенсации.
  • Отец никогда не сможет передать дефектный ген своему потомству мужского пола, поскольку они получают от него Y-хромосому. Однако дочери унаследуют мутантную Х-хромосому от своих больных отцов в 100% случаев и, следовательно, всегда будут носителями.

По этим причинам симптомы рецессивной мутации, сцепленной с Х-хромосомой, такие как гемофилия , в основном возникают у мужчин ( гемизиготность ), в то время как женщины чаще всего являются носителями дефектного гена. Только в худшем случае, когда дочери получают мутировавший ген как от матери, так и от отца, мутация также влияет на женщин.

Отклонения от Х-сцепленного наследования

Однако при синдроме ломкой Х-хромосомы есть некоторые особенности, не соответствующие описанному выше наследованию:

  • Не у всех мужчин, которым был передан дефектный ген, развивается синдром ломкой Х-хромосомы, около 20 процентов остаются без симптомов. Это известно как непроникновение .
  • Около 30 процентов женщин-носителей страдают этим синдромом, даже если у них также есть неизмененная версия гена. Однако у них симптомы обычно менее выражены. Проявление симптомов у женщины-носителя известно как Х-сцепленное доминантное наследование.
  • Синдром может поэтапно обостряться в семьях, но может не возникать в течение нескольких поколений, хотя передается по наследству.

Причины этих особенностей наследования до сих пор не выяснены. Обычно это пытаются объяснить внешними воздействиями на ген.

Основа совета

В следующих созвездий , таким образом , в результате генетического консультирования :

  • Носители-мужчины с преобладанием FMR1 не подвержены влиянию. То же самое касается их дочерей, которые в любом случае унаследуют премиальный аллель (обычно неизменный). Поскольку сыновья получают Y-хромосому, они не страдают.
  • Поражаются самцы-носители полной мутации; Клиническая картина может варьироваться от легкой до тяжелой. Они плодовиты , даже если редко заводят детей. В отличие от ожидаемой полной мутации, их сперматозоиды содержат только один аллель с премутацией, которую они передают своим дочерям.
  • Женские носители с FMR1 распространенности не затрагиваются. У ваших сыновей или дочерей может развиться синдром ломкой Х-хромосомы. Вероятность этого зависит от количества повторений CGG. При генетическом консультировании человека риск можно оценить с помощью статистических таблиц. Однако эти цифры следует оценивать с осторожностью, поскольку они были получены только от маленьких пациентов в совокупности .
  • Женщины-носители полной мутации иногда не страдают. Однако у большинства из них есть психические нарушения, степень тяжести которых часто менее выражена, чем у мужчин. Это объясняется случайной инактивацией одной из двух Х-хромосом. Они могут передать своему потомству либо здоровую, либо аномальную Х-хромосому. Таким образом, вероятность того, что эта полная мутация будет передана детям, составляет 50%. Клиническая картина детей может значительно отличаться от материнской.

Нейробиология синдрома ломкой Х-хромосомы

Модель на животных была разработана для исследования нейробиологических принципов, вызывающих симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы. Это так называемая FMR1 - нокаутная мышь , линия мышей , у которой с помощью соответствующих молекулярно-биологических методов был удален сфокусированный ген FMR1 . Удаления из FMR1 у мышей сопровождается некоторыми симптомами, которые также характерны для пациентов FXS. К ним относятся гиперактивность, эпилептические припадки и увеличение яичек. Напротив, наблюдения за более низкой способностью к обучению мышей с нокаутом FMR1 не были напрямую переданы людям, также из-за плохой сопоставимости когнитивных способностей между мышами и людьми.

Однако недавние открытия показывают, что простая форма ассоциативного обучения , а именно классическая обусловленность , которая встречается как у людей, так и у мышей и подчиняется одним и тем же механизмам, серьезно нарушена как у мышей с нокаутом FMR1, так и у пациентов с FXS. Это кондиционирование с закрытием века рефлекса .
Рефлекс закрытия века - это защитный рефлекс века. Он активируется, когда неприятный или болезненный раздражитель попадает на поверхность глазного яблока. Веки закрываются. Кондиционирование рефлекса закрывания век в эксперименте осуществляется следующим образом: короткое дуновение воздуха на глазное яблоко служит так называемым безусловным раздражителем . Условный раздражитель является тоном , который начинается перед затяжкой воздуха и концов с ним (так называемой кондиционированией задержки ). После нескольких попыток с одинаковым интервалом между началом звука и порывом воздуха глазок закрывается точно в тот момент, когда он уже закрыт, когда ударяет порыв воздуха. Выбор времени рефлекса обусловлено.

Кондиционирование рефлекса закрывания век можно проводить как в экспериментах на животных, так и на людях. Нейронные цепи, отвечающие за правильную адаптацию рефлекса, очень хорошо известны и тщательно изучены. Участвующие нейроны расположены в мозжечке . Форма синаптической пластичности при параллельном волоконном синапсе в клетках Пуркиньи имеет центральное значение для кондиционирования закрытия века рефлекса . Обнаружение того, что кондиционирование рефлекса закрывания век ухудшается у пациентов с FXS, безусловно, может иметь терапевтическое значение. Рефлекс моргания можно использовать как параметр для объективного измерения эффективности возможных методов лечения.

Кортикальные нервные клетки в FMR1 нокаутных мышей и пациенты FXS показывают увеличенное число и большую среднюю длину отростков (так называемые шипа). Это предполагает синаптическую функцию белка FMR1. Белок FMR1 представляет собой связывающий РНК белок. Теперь предполагается, что одна из его функций - ингибировать трансляцию связанной РНК, пока она находится на пути от клеточного ядра в перикарионе к дендриту . Там белок FMR1 функционирует как своего рода переключатель, который высвобождает РНК и обеспечивает ее трансляцию в ответ на синаптические сигналы. Соответственно, белок FMR1 является одним из факторов, необходимых для зависимого от активности синтеза белка в синапсах.

Теория FXS mGluR

Белок FMR1 синтезируется в синапсах после активации метаботропных рецепторов глутамата (mGluR). MGluR группы 1 стимулируют синтез белка, с одной стороны, но также транспорт ассоциированной с белком РНК FMR1 в дендритах, с другой стороны. Это говорит о том, что белок FMR1 оказывает ингибирующее действие на синтез других синаптических белков. В соответствии с этим было обнаружено, что в гиппокампе определенные формы синаптической пластичности, которые зависят от синтеза белка, усиливаются у мышей с нокаутом FMR1 , в то время как другие формы, которые не зависят от синтеза белка, остаются неизменными. Из этого был сделан вывод, что другие формы синаптической пластичности, зависящей от mGluR и синтеза белка, также должны усиливаться путем делеции гена FMR1 . Фактически, так было и с клетками Пуркинье. Там долговременная депрессия в синапсе параллельных волокон также зависит от mGluR и, как было обнаружено, увеличивается у мышей с нокаутом FMR1 . В отростки клеток Пуркинье являются вытянутые в FMR1 нокаутных мышей. Все эти изменения предполагают, что белок FMR1 действует как регулятор синаптической структуры и mGluR-зависимой пластичности.

лечение

Из-за генетической причины излечение невозможно в соответствии с текущим состоянием исследований. Симптоматично , после детального детской психиатрического, педиатрического и неврологического обследования, индивидуальная программа поддержки может быть создана, которая включает в себя поведенческую терапию , трудотерапию , музыкальную терапию , арт - терапию и речевую терапию . Эти программы могут быть очень успешными, если будет создана благоприятная среда. Кроме того, в Германии вы можете подать заявку на «меры помощи по интеграции» в соответствии с SGB ​​IX через ответственные органы здравоохранения и районные управления социального обеспечения в качестве лиц, несущих расходы .

литература

Научная литература

  • Дж. П. Мартин, Дж. Белл: Родословная психического дефекта, показывающая половую связь. В: Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии , том 6, номера 3-4, июль 1943 г., стр. 154-157, PMID 21611430 , PMC 1090429 (полный текст).
  • HA Lubs Jr .: Маркер Х-хромосомы. В: American Journal of Human Genetics Volume 21, Number 3, May 1969, pp. 231-244, PMID 5794013 , PMC 1706424 (полный текст).
  • Б. Бик, П. Б. Джеки, Г. Р. Сазерленд: наследуемые хрупкие сайты и образование микроядер. В: Annales de Genetique , Volume 26, 1983, pp. 5-9.
  • Б. Бик, П. Б. Джеки, Г. Р. Сазерленд: хромосомное повреждение, вызванное депривацией ДНК-предшественников . В: Исследование мутаций , том 113, 1983 г., стр. 331.
  • П. Б. Джеки, Б. Бик, Г. Р. Сазерленд: Хрупкие сайты в хромосомах: возможная модель для изучения спонтанного разрушения хромосом. В кн . : Наука . Volume 220, Number 4592, April 1983, pp. 69-70, PMID 6828880 .
  • EJ Kremer, M. Pritchard, et al.: Картирование нестабильности ДНК в хрупкой X с последовательностью тринуклеотидного повтора p (CCG) n. В: Наука , 252.1991, стр. 1711-1714, PMID 1675488 , ISSN  0036-8075.
  • Б. А. Остра, П. Чиурацци: Хрупкий ген X и его функция. В кн . : Клиническая генетика. Международный журнал генетики в медицине (Clin. Genet.) , 60.2001, Blackwell Munksgaard, Oxford, стр. 399-408, PMID 11846731 , ISSN  0009-9163
  • AL Reiss, E. Aylward, LS Freund, PK Joshi, RN Bryan: Нейроанатомия синдрома ломкой Х-хромосомы, задней черепной ямки. В: Анналы неврологии , 29.1991, 1 (январь), Wiley-Liss, New York NY, стр. 26-32, PMID 1996876 , ISSN  0364-5134.
  • AJ Verkerk, M. Pieretti, JS Sutcliffe, YH Fu, DP Kuhl, A. Pizzuti, O. Reiner, S. Richards, MF Victoria, FP Zhang: Идентификация гена (FMR-1), содержащего повтор CGG, совпадающий с область кластера точки останова, демонстрирующая вариацию длины при синдроме ломкой Х-хромосомы. В: Cell. 31; 65. 1991, стр. 905-914, PMID 1710175 , ISSN  0092-8674

Дополнительная литература

  • Урсула Г. Фростер (ред.): Синдром ломкой Х-хромосомы. Quintessenz-Verlag, Берлин 1998, ISBN 3-8208-1764-6
  • Сюзанна Сондерс: Синдром ломкой Х - Руководство для профессионалов и родителей. Verlag der Bundesvereinigung Lebenshilfe для людей с ограниченными интеллектуальными возможностями e. V., Марбург 2003, ISBN 3-88617-306-2

Смотри тоже

веб ссылки

Индивидуальные доказательства

  1. ^ Дж. Дэвидс, Р. Хагерман, Р. Эйлерт: Ортопедические аспекты синдрома ломкой Х-хромосомы. , 1990, в: Journal of bone and Joint Surgery (Am) 77, p. 889.
  2. ↑ Вариант FraX-E  ( страница больше не доступна , поиск в веб-архивах )  Информация: ссылка была автоматически помечена как дефектная. Пожалуйста, проверьте ссылку в соответствии с инструкциями, а затем удалите это уведомление. (PDF)@ 1@ 2Шаблон: Dead Link / www.fragilex.org.uk  
  3. ↑ Reiss et al., 1991
Эта статья была добавлена в список отличных статей 5 июля 2004 года в этой версии .