Химиоинформатика

Химическая информатика, хеминформатика или химическая информатика (английский: Chemoinformatics, Cheminformatics, Chemical Informatics или Chemiinformatics ) обозначает отрасль науки в области химии, использующей методы информатики, связанные с целью разработки методов для расчета молекулярных свойств и использовать. Среди предков - Поль деМэн (1924–1999), Иоганн Гастайгер , Юре Зупан (* 1943) и Ивар Уги .

Термин «химическая информатика» сравнительно молод, в то время как более ранняя вычислительная химия Термини (производная от английского: Computational Chemistry ) и химическая теория графов относятся к той же области ( ссылка : Bonchev / Rouvray, 1990). В настоящее время вычислительная химия понимается больше как раздел теоретической химии и квантовой химии .

Основы

Хемоинформатика занимается расчетами на цифровых представлениях молекулярных структур . Молекулярные структуры можно понимать как графики . Чем их представление уже известная для многих приложений таблица привязки (англ .: connection table ) является достаточной в характере связей ( связей ) между отдельными атомами молекулы, хранится. Включение двумерных (2-D) или трехмерных (3-D) координат может быть необходимо только для дальнейшего рассмотрения . Последние особенно необходимы, когда, например, в области медицинской химии , необходимо исследовать взаимодействия с биомолекулами, такими как белки .

Размер теоретического химического пространства всех фармакологически активных органических молекул оценивается примерно в 10 ⁶⁰ молекул. Для этой оценки были приняты только молекулы с элементами углерода, кислорода, азота и серы и с молярной массой менее 500 г / моль ( Лит .: Bohacek, 1999). Пространство всех мыслимых органических соединений значительно больше, а именно бесконечно велико. Таким образом, обе теоретические химические установки намного превышают количество синтезированных ранее молекул ( ссылка : Lahana, 1999). Однако с помощью компьютерных методов многие миллионы молекул уже могут быть проанализированы теоретически ( in silico ) без предварительного их синтеза для измерений в лаборатории.

Представление химических структур

Представление химических структур - один из фундаментальных вопросов. Представление в виде таблицы соединений, основанное на теории валентной структуры , зарекомендовало себя для большинства приложений . Ацесульфам в стандартном формате Molfile из MDL приведен здесь как пример таблицы привязки . Строки 5–14 содержат координаты x , y и z и идентификаторы элементов атомов, строки 15–24 - таблицу связей с начальными и конечными атомами каждой связи и типом связи. Нулевые столбцы содержат возможные дополнительные идентификаторы.

 Acesulfame
   -ISIS-  05070815372D

  10 10  0  0  0  0  0  0  0  0999 V2000
     3.2283   -1.4806    0.0000 S   0  0  3  0  0  0  0  0  0  0  0  0
     2.5154   -1.8944    0.0000 N   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
     3.2283   -0.6538    0.0000 O   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
     4.0544   -1.4806    0.0000 O   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
     3.6448   -2.1935    0.0000 O   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
     1.7990   -1.4806    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
     2.5154   -0.2406    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
     1.7990   -0.6538    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
     1.0826   -1.8944    0.0000 O   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
     2.5154    0.5855    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
   1  2  1  0  0  0  0
   1  3  1  0  0  0  0
   1  4  2  0  0  0  0
   1  5  2  0  0  0  0
   2  6  1  0  0  0  0
   3  7  1  0  0  0  0
   6  8  1  0  0  0  0
   6  9  2  0  0  0  0
   7 10  1  0  0  0  0
   7  8  2  0  0  0  0
  M  END

Помимо таблицы связывания, можно определить трехмерные координаты реально существующих молекул с помощью рентгеноструктурного анализа. Если это невозможно или молекула физически не существует, трехмерные координаты могут быть, по крайней мере, приблизительно также непосредственно из таблицы связывания с помощью итеративной энергии - для молекулы генерируются минимальные расчеты для различных конформаций . Двумерные координаты обычно используются только для иллюстрации молекулы и поэтому должны в основном соответствовать эстетическим требованиям. Они также рассчитываются непосредственно из таблицы связей в соответствии с общепризнанными правилами химических символов, но только в самых редких случаях они отражают фактические пространственные условия в молекуле.

Методы

Процедуры, не требующие эмпирических параметров, называются методами ab initio. Полуэмпирические методы содержат эмпирические величины и другие полуэмпирические параметры, которые были определены с помощью теоретических процедур, но больше не имеют никакого отношения к измеряемым величинам. В принципе, неэмпирические процессы подходят для молекул меньшего размера. Полуэмпирические процессы показывают свои сильные стороны на молекулах среднего размера (100 атомов). Примерами полуэмпирических методов являются MNDO и AM1.

Ab initio методы

Качество, с которым ab initio методы могут вычислять свойства молекул, зависит от базового набора атомов, то есть от того, насколько хорошо и с каким количеством индивидуальных функций представлены атомные орбитали и в какой степени учитывается корреляция электронов. Ab initio методы, которые также учитывают корреляцию электронов , значительно сложнее, но дают наилучшие результаты. Обычно делают компромисс и аппроксимируют корреляцию электронов. Примеры таких методов: теория возмущений Меллера-Плессета , CI ( конфигурация-взаимодействие ), CC ( связанный кластер ), MCSCF (самосогласованное поле с множественной конфигурацией). Большинство процедур ab initio основано на методе Хартри-Фока . Одним из преимуществ метода ab initio является то, что их можно систематически улучшать, поскольку точность результатов может быть систематически улучшена путем расширения базового набора и повышения степени учета электронной корреляции (например, CISD, CISDT, ...) .

Функциональные методы плотности

Теория функционала плотности (DFT) - это метод определения основного состояния многоэлектронной системы на основе трехмерной позиционно-зависимой электронной плотности . Следовательно, нет необходимости решать уравнение Шредингера для многомерной многоэлектронной системы, что значительно снижает количество требуемых вычислительных мощностей и позволяет проводить вычисления в более крупных системах. В основе теории функционала плотности лежит теорема Хоэнберга-Кона . Однако точный функционал, связывающий плотность основных состояний с собственной энергией системы, неизвестен. Поэтому на практике выбор подходящего приближенного функционала имеет решающее значение для точности. Систематическое улучшение менее выражено, чем при использовании методов ab initio.

Полуэмпирические процедуры

В полуэмпирических методах большая часть интегралов формализма Хартри-Фока не учитывается, другие аппроксимируются спектроскопическими значениями, параметрами или параметризованными функциями. Причиной такого приближения была низкая вычислительная мощность прежних времен. Чтобы иметь возможность применять теоретические знания к химическим проблемам, существующий формализм пришлось упростить.

Приближение Хюккеля является простейшим полуэмпирическое подход, так как он не вычисляет никаких интегралов. Однако это применимо только к электронным системам. Позже теория была распространена на системы (Расширенная теория Хюккеля, EHT). ${\ displaystyle \ pi}$ ${\ displaystyle \ sigma}$

Установленные методы, которые все еще часто используются сегодня, относятся к классу приближения NDDO (пренебрежение двухатомным дифференциальным перекрытием): MNDO (модифицированное пренебрежение дифференциальным перекрытием), AM1 (модель Остина 1), PM3 (параметризованный метод 3). Для критических расчетов полуэмпирические методы были объединены с CI и MCSCF. С помощью таких методов, например, можно рассчитать реакционные барьеры и полные энергетические профили сложных реакций или даже возбужденные состояния (MNDO / CI, MNDO / MCSCF).

Ограничения полуэмпирических методов заключаются в их параметризации: на самом деле, с помощью готового метода могут быть рассчитаны только системы, которые аналогичным образом присутствовали в наборе данных параметризации.

Молекулярно-механические процессы

В программах силового поля используется классический механический подход: связи между двумя атомами A и B просто аппроксимируются пружиной и в простейшем случае описываются гармоническим потенциалом ( закон Гука ):

{\ displaystyle E_ {AB} = k_ {AB} (r_ {AB} ^ {0} -r) ^ {2}}

Поскольку двойная связь между двумя атомами углерода имеет другую прочность и равновесную длину, чем одинарная связь, требуются другие наборы параметров ( силовая постоянная и положение покоя ). По этой причине простые элементы больше не используются для идентификации атомов, а используются для обозначения типов атомов. Аналогичные подходы существуют для валентных и торсионных углов. Электростатические ( кулоновские ) и ван-дер-ваальсовые взаимодействия называются несвязывающими взаимодействиями. Методы силового поля должны быть параметризованы на основе эмпирических или квантово-механических расчетных данных, чтобы силовое поле характеризовалось двумя вещами: его энергетической функцией и набором параметров. ${\ displaystyle k_ {AB}}$ ${\ displaystyle r_ {AB} ^ {0}}$

Силовые поля позволяют оптимизировать геометрию очень больших (био) молекул (например, белков ) и в основном используются для моделирования молекулярной динамики или Монте-Карло .

Приложения

В этой области есть несколько важных тем - выборка:

Компьютерное представление молекул и квантово-механический расчет их свойств.
Приложения, которые могут хранить и находить химические вещества в структурированном виде (базы данных)
Методы понимания систематики взаимодействия между молекулярной структурой и свойствами веществ (QSPR).
Расчеты силового поля для оптимизации геометрии больших молекул
Молекулярная динамика для расчета термодинамики связывания ферментов
Планирование автоматизированного синтеза
Компьютеризированный прогноз эффективности лекарств

Некоторые примеры приложений более подробно представлены ниже.

Количественная взаимосвязь структура-активность

С помощью соответствующих алгоритмов , коды для молекул разработаны. Путем создания новых консервов создаются гипотезы на основе молекулярных свойств, таких как биодоступность или способность вещества, функция определенного белка в организме подавлять или усиливать (см. Также: QSAR ).

Оптимизация лидов

При наличии подходящих химических и биологических гипотез это химическое пространство может быть сокращено до нескольких кандидатов, которые затем синтезируются в лаборатории и проходят клинические испытания. По этой причине хеминформатика в области фармацевтической химии и медицинской химии играет важную роль в оптимизации структур свинца .

термодинамика

В технической химии , групповые вклады методы используются для оценки свойств материалов , таких как нормальные точки кипения , критические данные , поверхностного натяжение и многие другие.

Молекулярное моделирование

Молекулярное моделирование использует, например, при создании моделей неизвестных макромолекул из шаблона (шаблон) Аналогично, известные молекулы (гомологии моделирования), взаимодействие между малыми и большими молекулами (рецептор стыковкой), в результате чего КССА возможно, молекулярная динамика и разработка трехмерных структур молекул с минимизацией энергии ( алгоритм восхождения , моделирование охлаждения , молекулярная механика и т. д.). Таким образом, речь идет о разработке моделей неизвестных структур на основе известных структур для обеспечения возможности QSAR.

Связанные области

Существует сильная связь с аналитической химией и хемометрикой . Отношения структура-свойство (например, корреляция спектра) играют центральную роль. Из-за схожего способа работы существует тесная связь с компьютерной физикой , а это означает, что часто нет четкого разделения.

Программные пакеты

Программы вычислительной химии основаны на различных квантово-химических методах решения молекулярного уравнения Шредингера . В принципе, можно выделить два подхода: полуэмпирические процедуры и процедуры ab initio.

Все описанные процедуры и методы доступны в стандартных пакетах программного обеспечения. Примеры: ACES, GAUSSIAN , GAMESS , MOLPRO, Spartan, TURBOMOLE, Cerius2 и Jaguar. ArgusLab подходит как свободно доступная программа для входа в вычислительную химию.

Задача пользователя этого программного обеспечения состоит в том, чтобы найти наиболее подходящую модель для его проблемы и интерпретировать результаты в диапазоне достоверности моделей.

Смотри тоже

литература

Д. Бончев, Д.Х. Рувре: Химическая теория графов: Введение и основы . Издательство Gordon and Breach Science, 1990, ISBN 0-85626-454-7 .
RS Bohacek, C. McMartin и WC Guida, «Искусство и практика структурно-ориентированного дизайна лекарств: перспектива молекулярного моделирования», Обзоры медицинских исследований, 1999, 1, 3-50. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1128 (199601) 16: 1 <3 :: AID-MED1> 3.0.CO; 2-6
Р. Лахана: Сколько лидов у HTS? Открытие наркотиков сегодня , 1999, 4, 447-448. DOI: 10.1016 / S1359-6446 (99) 01393-8 .
А. Р. Лич, В. Дж. Жилле: Введение в хемоинформатику. Kluwer Academic Publishers, 2003, ISBN 1-4020-1347-7 .
Дж. Гастайгер , Т. Энгель (Ред.): Хемоинформатика: Учебник. Джон Вили и сыновья, 2003 г., ISBN 3-527-30681-1 .
Теоретическая химия # литература
Журнал молекулярного моделирования , торговый журнал, выходящий раз в два месяца.

веб ссылки

QMC @ home BOINC- проект Мюнстерского университета по квантовому методу Монте-Карло
VCCLAB : Виртуальная лаборатория вычислительной химии
JCIM : Журнал химической информации и моделирования
JChemInf : Журнал химинформатики
Центр компьютерной химии Университета Эрланген-Нюрнберг
Cheminformatics.org , веб-сайт, поддерживаемый вручную, со ссылками на хеминформатику , проекты и базы данных
Osiris Property Explorer , компьютерное предсказание свойств потенциальных лекарств

Индивидуальные доказательства

↑ Трюгве Хельгакер, Джеппе Олсен, Пол Йоргенсен: Теория молекулярной электронной структуры . Репринтное издание. Wiley-Blackwell, Chichester 2013, ISBN 978-1-118-53147-1 ( amazon.de [по состоянию на 19 декабря 2018 г.]).
↑ Вольфрам Кох, Макс К. Хольтхаузен: Руководство химика по функциональной теории плотности . Джон Вили и сыновья, 2015, ISBN 978-3-527-80281-4 .
^ Вальтер Тиль: полуэмпирические квантово-химические методы . В: Междисциплинарные обзоры Wiley: вычислительная молекулярная наука . Лента 4 , вып. 2 , 2014, ISSN 1759-0884 , с. 145-157 , DOI : 10.1002 / wcms.1161 .

[1] Трюгве Хельгакер, Джеппе Олсен, Пол Йоргенсен: Теория молекулярной электронной структуры . Репринтное издание. Wiley-Blackwell, Chichester 2013, ISBN 978-1-118-53147-1 ( amazon.de [по состоянию на 19 декабря 2018 г.]).

[2] Вольфрам Кох, Макс К. Хольтхаузен: Руководство химика по функциональной теории плотности . Джон Вили и сыновья, 2015, ISBN 978-3-527-80281-4 .

[3] Вальтер Тиль: полуэмпирические квантово-химические методы . В: Междисциплинарные обзоры Wiley: вычислительная молекулярная наука . Лента 4 , вып. 2 , 2014, ISSN 1759-0884 , с. 145-157 , DOI : 10.1002 / wcms.1161 .

Languages