Метоклопрамид

Структурная формула
Состав метоклопрамида
Общий
Непатентованное название Метоклопрамид
Другие названия

4-амино-5-хлор- N - [2- (диэтиламино) этил] -2-метоксибензамид ( IUPAC )

Молекулярная формула C 14 H 22 ClN 3 O 2
Краткое описание

мелкий полиморфный порошок от белого до почти белого цвета
Внешние идентификаторы / базы данных
Количество CAS
Номер ЕС 206-662-9
ECHA InfoCard 100.006.058
PubChem 4168
ChemSpider 4024
DrugBank DB01233
Викиданные Q421095
Информация о наркотиках
Код УВД

A03 FA01

Класс препарата

Противорвотные

характеристики
Молярная масса 299,80 г · моль -1
Температура плавления
  • 146,5-148 ° С
  • 148 ° C (разложение) (моногидрат дигидрохлорида)
  • 182,5–184 ° C (моногидрат гидрохлорида)
значение pK s

9,27 (25 ° С)
растворимость
  • Метоклопрамид: практически нерастворим в воде (200 мг · л -1 при 25 ° C), слабо или плохо растворим в 96% этаноле , плохо растворим в дихлорметане.
  • Дигидрохлорид моногидрат: растворим в воде (48 г л -1 при 25 ° C), этанола (6 г л -1 при 25 ° C), слегка умеренно растворим в бензоле и хлороформе
  • Гидрохлорид · Моногидрат: растворим в воде.
Инструкции по технике безопасности
Обратите внимание на освобождение от требований по маркировке лекарств, медицинских устройств, косметики, продуктов питания и кормов.
Маркировка опасности GHS
07 - Предупреждение

Опасность

H- и P-фразы ЧАС: 302
П: нет P-фраз
Токсикологические данные

750 мг кг -1 ( LD 50 ,  крыса ,  оральный )

Насколько это возможно и обычно, используются единицы СИ . Если не указано иное, приведенные данные относятся к стандартным условиям .

Метоклопрамид ( MCP ) - препарат из группы противорвотных средств . Стимулирует перистальтику верхних отделов желудочно-кишечного тракта и, таким образом, снимает тошноту и рвоту. Влияние на послеоперационную тошноту не установлено. Кроме того, он косвенно способствует абсорбции других лекарств или активных ингредиентов , ускоряя перистальтику желудка и увеличивая частоту открытия привратника, и поэтому в основном используется в препаратах от мигрени в сочетании с болеутоляющими средствами (например, АСК , парацетамолом ). . Он включен в Список основных лекарственных средств ВОЗ .

Фармакологические свойства

Механизм действия (фармакодинамика)

МСР является антагонистом дофамина (тип D 2 ). Дофамин , как собственное вещество-посредник организма , имеет рвотный эффект, т.е. то есть может вызвать рвоту. Антагонисты дофамина также могут связываться с рецепторами дофамина и, таким образом, блокировать их для дофамина и агонистических веществ. Различают центральные и периферические антагонисты дофамина. Периферические антагонисты не могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и, следовательно, оказывают незначительное влияние или не влияют на центральную нервную систему, в отличие от центральных антагонистов, которые используются как психотропные препараты . MCP в определенной степени проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, может вызывать нейролептические побочные эффекты в центральной нервной системе .

MCP также влияет на рецепторы серотонина : он оказывает (частичное) антагонистическое действие на 5-HT 3 , но агонистично на рецепторы 5-HT 4 , которые влияют на перистальтику желудочно-кишечного тракта и способствуют кишечной секреции воды и электролитов.

Терапевтическое использование

Из-за возможных центральных побочных эффектов MCP требует рецепта в Германии.

области применения

Человеческая медицина

Метоклопрамид показан для профилактики тошноты и рвоты после химиотерапии и лучевой терапии (перорально, ректально), а также после хирургического вмешательства (парентерально); также для симптоматического лечения тошноты и рвоты (например, вызванных мигренью) и при лечении мигрени в сочетании с пероральными болеутоляющими средствами для улучшения их абсорбции. После процедуры оценки риска, инициированной Европейским агентством по лекарственным средствам в 2011 году из-за возникновения тяжелых неблагоприятных неврологических и редких, но серьезных сердечно-сосудистых эффектов, Комиссия ЕС в декабре 2013 года решила ограничить показания, продолжительность терапии и концентрацию метоклопрамида в растворе или форма капли. Максимальная продолжительность рецепта должна составлять всего 5 дней, в то время как рекомендуемая разовая доза по-прежнему составляет 10 мг, а рекомендуемая суточная доза также остается неизменной и составляет до 30 мг для взрослых. Младенцы больше не должны получать препарат. Следует исключить такие области применения, как расстройства пищеварения ( диспепсия , нарушения моторики желудочно-кишечного тракта) и рефлюкс-эзофагит , для которых не было достаточных доказательств клинически значимой эффективности. По словам Бернда Мюльбауэра из Комиссии по наркотикам Немецкой медицинской ассоциации (AkdÄ), врачи слишком часто назначают MCP в качестве панацеи. Кроме того, метоклопрамид больше не следует использовать при острой рвоте после химиотерапии, поскольку его эффективность в рекомендованной дозировке не считается достаточной, но только в случае отсроченной тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией.

Центр эмбриональной токсикологии, фармаконадзора и консультирования рекомендует метоклопрамид в качестве препарата выбора для лечения тошноты и рвоты во время беременности .

Ветеринария

В ветеринарии метоклопрамид одобрен для симптоматического лечения рвоты, снижения моторики желудочно-кишечного тракта при воспалении слизистой оболочки желудка ( гастрит ), спазмах желудка (спазм привратника ), хроническом воспалении почек ( нефрите ) и непереносимости некоторых ветеринарных препаратов у собак и пищеварительной системы. кошки.

Побочные эффекты

Очень часто возникает чувство сонливости. Общие побочные эффекты включают депрессию , неконтролируемые двигательные расстройства, такие как мышечные судороги или тремор, беспокойство, головокружение, диарею и снижение артериального давления. Иногда возникают галлюцинации , аллергия , нарушение сознания , нарушения менструального цикла или повышенный уровень пролактина , который у мужчин и женщин, не кормящих грудью, может вызывать молочные выделения из молочной железы. Судороги (особенно у больных эпилепсией) или состояния спутанности сознания редки .

MCP, вероятно, является наиболее частым триггером двигательных расстройств, вызванных лекарственными средствами. Существует повышенный риск у молодых пациентов, при высоких дозах и длительном применении. Из-за возможных поздних дискинезий орган по одобрению лекарств в США потребовал от производителей разместить предупреждение о черном ящике . Возникновение тяжелых неврологических и сердечно-сосудистых побочных эффектов побудило Европейское агентство по лекарственным средствам в декабре 2011 года начать процесс оценки риска. В Германии MCP использовался в лекарственных препаратах для человека (монопрепаратах) в жидкой форме для перорального применения с концентрацией более 1 мг / мл, в виде препарата для парентерального применения с концентрацией более 5 мг / мл и для ректального применения. с 9 апреля 2014 г. Использование более 20 мг прекращено из-за отзыва разрешения. Таким образом, BfArM выполняет рекомендации по минимизации риска препаратов, содержащих МСР, которые Европейское агентство по лекарственным средствам EMA разработало на основе переоценки соотношения риска и пользы. Согласно EMA, риск серьезных неврологических побочных эффектов можно свести к минимуму, если использовать более низкие дозы метоклопрамида.

Другой важный побочный эффект метоклопрамида - повышение уровня пролактина , что может привести к снижению либидо, нарушениям менструального цикла и импотенции .

Противопоказания и ограничения по применению

Метоклопрамид противопоказан при малярии пациентов на Маларон терапии или пациентов , принимающих Маларон профилактики . Болезнь Паркинсона - нейродегенеративное заболевание . Со временем дофаминергические нейроны черной субстанции умирают . Недостаток дофамина приводит к появлению симптомов этого заболевания, также известного как «паралич». Метоклопрамид - антагонист дофамина, обладающий способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер, поэтому его нельзя использовать при болезни Паркинсона. В качестве альтернативы можно использовать домперидон при тошноте . В отличие от метоклопрамида домперидон практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Грудное вскармливание

Фармацевтические компании не рекомендуют одновременно использовать метоклопрамид и кормить грудью , поскольку метоклопрамид выделяется с грудным молоком, а влияние антагонистов дофамина на нервную систему ребенка не изучено должным образом. Исследования Фармаконадзора и консультативного центра эмбриональной токсикологии при Шарите показали, что MCP выделяется с грудным молоком только в небольших количествах и может вызывать газы и другие побочные эффекты у ребенка только в единичных случаях. Центр рекомендует при необходимости использовать MCP в течение короткого периода времени. В некоторых случаях MCP также используется как антагонист дофамина для стимуляции выработки грудного молока.

химия

С химической точки зрения MCP представляет собой 4-амино-5-хлор-N- (2-диэтиламиноэтил) -2-метоксибензамид (также метоксихлорпрокаинамид ). Это производное прокаинамида, поэтому оно относится к бензамидам , но не имеет местного анестетика , но обладает антагонистическим действием дофамина .

синтез

Как класс веществ метоклопрамид можно отнести к амидам ароматических аминокислот . Таким образом, доступен весь спектр пептидных синтезов. Для образования амидных св зи, либо карбоновая кислоту можно активировать, используя защитные группы из по аминогруппе , или алифатический амин , активируются.

Метоклопрамид синтетические пути
  1. Активация аминобензойной кислоты : MCP был разработан в 1964 году вместе с несколькими бензамидами компанией Delagrange, ныне Sanofi Group, и был запатентован препарат для разделения. Исходя из 4-аминосалициловой кислоты , она этерифицируется , аминогруппа ацетилируется, алкилируется диметилсульфатом , ароматическая группа хлорируется, а сложный эфир подвергается аминолизу диэтиламиноэтиламином. Превращение относительно инертного сложного эфира катализируется триизопропоксидом алюминия . Наконец, защитная группа отщепляется соляной кислотой ( см. Схему реакции ). Метод смешанного ангидрида для MCP был защищен сравнительно поздно.
  2. Активация диэтиламиноэтиламина : давно известно, что амиды можно получить ацидолизом амидов фосфористой кислоты. Этот процесс также используется для синтеза MCP, и в этом случае 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойную кислоту также можно использовать напрямую, без использования метода защитных групп. Однако продукт имеет желтый цвет. Фосфазены получают с оксихлоридом фосфора , который также можно превратить в МСР в качестве основания. МСР можно также синтезировать без защитной группы прямым ацилированием силазанов . Этот метод обеспечивает особенно хорошие превращения, если выбрано молярное отношение амина к тетрахлориду кремния 2: 1. В предыдущей заявке также показан способ, которым можно избежать использования токсичного диметилсульфата для образования эфира . Катализируемый медью (I) сольволиз производных 2-хлорбензойной кислоты в метаноле в присутствии лиганда приводит к соответствующим 2-метоксибензойным кислотам ( см. Схему реакции ).

Полиморфизм

Метоклопрамид можно выделить в виде свободного основания , безводного моногидрохлорида, дигидрохлорида, дигидрохлорида гидрата и гидрохлорида гидрата. Для твердых фармацевтических препаратов полиморфная форма активного ингредиента имеет решающее значение для скорости высвобождения. Форма I безводного гидрохлорида метоклопрамида имеет температуру плавления 187 ° C, в то время как метастабильная форма II уже плавится при 155 ° C. На диаграмме дифференциального термического анализа (ДСК) формы I два максимума при 97 ° C и 190 ° C можно увидеть при скорости нагрева 2 ° C в минуту, что является результатом потери воды и процесса плавления. . MCP-Base также демонстрирует феномен полиморфизма .

Коммерческие формы и названия

Метоклопрамид можно вводить перорально , внутривенно или ректально . Свободное основание в основном используется в суппозиториях, а моногидрат гидрохлорида ( «Метоклопрамида гидрохлорид (Ph. Eur.)» ) Используется в таблетках, каплях и растворах для инъекций . В Германии пероральные растворы были доступны только в виде готовых лекарственных средств в концентрациях от 4 до 5 мг / мл. После того, как с 9 апреля 2014 года они больше не продавались, фармацевтические компании подали заявки на новые разрешения на препараты с соответственно низкой дозой. Они доступны в дозировке 1 мг / мл с августа 2015 года.

Монопрепараты

Ceolat (A), Cerucal (D), Gastronerton (D), Gastrosil (A), Metogastron (A), Paspertin (D, A, CH), Primperan (CH), Geffer (ITA), многочисленные дженерики (D)

Комбинированные препараты

Migpriv (CH), Migraeflux (D), Migraine-Neuridal (D), Migraenerton (D), Migralave (D)

Ветеринария

Эмеприд, Воменд

Индивидуальные доказательства

  1. ↑ a b Европейская фармакопейная комиссия (ред.): Европейская фармакопея, 5-е издание . Лента 5.0-5.8 , 2006.
  2. ↑ a b c d e The Merck Index: Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals , 14th Edition (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006, ISBN 978-0-911910-00 - 1 ; С. 1058-1059.
  3. ↑ a b c Запись о метоклопрамиде в базе данных ChemIDplus Национальной медицинской библиотеки США (NLM)
  4. ↑ a b Технический паспорт метоклопрамида гидрохлорид от Sigma-Aldrich , по состоянию на 10 апреля 2011 г. ( PDF ).Шаблон: Sigma-Aldrich / дата не указана
  5. ↑ Дж. Валленборн, Л. Эберхарт, Питер Кранке: Послеоперационная тошнота и рвота - все то же самое в фармакотерапии ПОТР? В: анестезиология, реанимация, неотложная медицина, терапия боли. Том 44, 2009, стр. 296-305; PMID 19367534 .
  6. ↑ a b c d MCP-ratiopharm ® 1 мг / мл пероральный раствор - ratiopharm GmbH. Проверено 14 января 2018 года .
  7. ↑ a b Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует изменения в использовании метоклопрамида , пресс-релиз EMA от 26 июля 2013 г.
  8. ↑ APOTHEKE ADHOC: «Врачи должны были быть более строгими» .
  9. ↑ a b Embryotox.de: Безопасность лекарств при беременности и грудном вскармливании: База данных лекарств и активных ингредиентов: Метоклопрамид ( Memento от 9 сентября 2013 г. в Интернет-архиве ).
  10. ↑ техническая информация Эмеприд, по состоянию на май 2010 г.
  11. ↑ Инструкция по применению раствора МСР-AbZ 1мг / мл. АБЗ-Фарм, доступ к 19 октября 2019 года .
  12. ↑ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США требует предупреждений в штучной упаковке и стратегии снижения рисков для препаратов, содержащих метоклопрамид . В: Объявления для прессы . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 26 февраля, 2009. Проверено 16 июля, 2011.
  13. ↑ BfArM: Лекарства, содержащие метоклопрамид: выполнение исполнительного решения Комиссии ЕС , 23 апреля 2014 г.
  14. ^ Фармацевтическая газета онлайн: BfArM звонки MCP назад , 16 апреля 2014.
  15. ↑ Красный список
  16. ↑ Патент BE648164 : Новый процесс приготовления заместителей бензамидов. Опубликовано 20 ноября 1964 г. , изобретатель: Леон Томине Мишель (Иль-де-Франс). ‌
  17. ↑ Патент DE1518271 : Процесс производства замещенных бензамидов. Опубликовано 17 декабря 1970 г. , изобретатель: Леон Томинет Мишель (Societe d'Etudes Scientifiques et Industrielles de l'Ile-de-France). ‌
  18. ↑ Патент DE2327192 : Способ получения 2-алкокси-4,5-дизамещенных бензамидов. Опубликован 13 декабря 1973 г. , изобретатель: Булто Жерар, Ахер Жак (Societe d'Etudes Scientifiques et Industrielles de l'Ile-de-France ). ‌
  19. ↑ Goldschmidt Stefan, Krauss, HL: N-замещенные амиды фосфора и фосфорной кислоты и их использование для построения пептидных связей. В: Angew. Хим. Группа 57 , нет. 17-18 , 1955, стр. 471-475 , DOI : 10.1002 / anie.19550671705 .
  20. ↑ Патент DE 1932512 : Процесс производства терапевтически активного N-диэтиламиноэтил-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида и его физиологически активных солей. Опубликован 19 октября 1972 г. , изобретатели: Мураками Масуо, Инукаи Нориоши, Кода Акио. . Накано Кодзи (YAMANOUCHI PHARMA CO LTD). ‌
  21. ↑ Патент DE 1966453 : Новый способ производства N- (диэтиламиноэтил) 4-амино-2-метоксибензамидов. Опубликован 8 января 1970 г. , изобретатель: Мери Бромс (HUHTAMAEKI YHTYMAE OY LAEAEKET). ‌
  22. ↑ Патент DE 2162947 : Новый процесс производства производных бензамида. Опубликован 7 сентября 1972 г. , изобретатели: Накадзима И., Цуйкава К., Като Юкуру, Шинучи Тадами (TEIKOKU CHEMICAL IND.). ‌
  23. ↑ Патент DE 2342934 : Процесс производства Benzamidverbindungen, опубликован 28 марта 1974 г. , изобретатель: Podesva, Ctirad; Скотт, Уильям Томас; Навратил, Милада М .; Кишнер, Линда Д.; (Delmar Chemicals Ltd.). ‌
  24. ↑ Патент DE2365988 : Процесс производства амидов N-диалкиламиноэтил-2-алкокси-4-аминобензойной кислоты. Опубликовано 17 марта 1977 г. , изобретатель: Либенов Вальтер, Граф Ингомар (LUDWIG HEUMANN & Co GmbH). ‌
  25. ↑ Патент DE2335439 : Процесс производства N-диалкиламиноэтил-2-алкокси-4-аминобензойной кислоты. Опубликован 6 февраля 1975 г. , изобретатель: Запрос на неназвание (LUDWIG HEUMANN & Co GmbH). ‌
  26. ^ Мария Эстер Диас Рейс, Дженнифер Таварес Якон, Моника Эсселин, де Соуза Лино, Джулиана Савиоли Симоес и др.: Полиморфизм: оценка потенциального риска для качества лекарственных препаратов от Farmácia Popular Rede Própria . В: Бразильский журнал фармацевтических наук . Лента 50 , 2014, с. 1 , DOI : 10,1590 / S1984-82502011000100002 ( на английском языке).
  27. ^ A b AG Mitchell: Полиморфизм метоклопрамида гидрохлорида и метоклопрамида . В: Журнал фармации и фармакологии . Лента 37 , нет. 9 , 1985, стр. 601-604 , DOI : 10.1111 / j.2042-7158.1985.tb05093.x ( на английском языке).
  28. ↑ APOTHEKE ADHOC: MCP вспоминает, вырывает лазейку , 16 апреля 2014 г.
  29. ↑ Дропы MCP вернулись ( памятная записка от 9 декабря 2015 г. в Интернет-архиве ), 30 июля 2015 г.

Смотри тоже

веб ссылки