Опухолевая кахексия

Классификация по МКБ-10
C80 Злокачественная кахексия новообразования.
Аннотация:
МКБ-10 онлайн (версия ВОЗ 2019 г.)

Раковая кахексия , называемая редкой раковой кахексией , - это название, данное в результате рака, возникающего у пациентов, метаболического расстройства, приводящего к истощению ( кахексия ), а истощение приводит к пораженным пациентам . Опухоль кахексия является распространенным осложнением рака, особенно злокачественных опухолей в желудочно - кишечном тракте , который оказывает неблагоприятное влияние на течение болезни , качество жизни и прогноз , и само по себе может быть немедленно угрожающие жизни. Опухолевая кахексия - главный фактор высокой смертности от рака.

Молекулярные и биохимические причины, приводящие к опухолевой кахексии, очень сложны и еще не полностью изучены. Продукты метаболизма опухоли и вещества-переносчики, которые в результате рака образуются организмом пострадавшего, играют важную роль в развитии этого синдрома . Кроме того, существуют психологические факторы и побочные эффекты мер терапии рака, которые могут привести к потере аппетита у пациента. В отличие от потери веса, вызванной недоеданием , опухолевая кахексия снижает не только жировые запасы, но и скелетные мышцы.

В настоящее время нет эффективного лечебного лечения . До сих пор все терапевтические подходы были паллиативными , то есть просто облегчающими болезнь.

Классификация и определение

Развитие рака до фатальной стадии

Большинство авторов предпочитают термин « синдром» для обозначения опухолевой кахексии . Это обозначение больше подходит для сложной ситуации, чем отнесение к самостоятельному заболеванию. В англо-саксонской специальной литературе обычно говорится о синдроме раковой кахексии (CCS) или синдроме раковой анорексии-кахексии (CACS). Кахексия - это слово-чемодан от греческого κακὸς = kakos = «плохой» и ἕξiς = hexis = «состояние».

Кахексия обычно описывается как многофакторный синдром, который поражает любую область тела и наиболее легко определяется в его запущенной форме по массовой потере подкожного жира и скелетных мышц . В настоящее время не существует обязательного или стандартизированного определения кахексии или опухолевой кахексии, которые, учитывая высокую распространенность и тяжесть этого синдрома, неоднократно объявлялись неадекватными. То же самое и с классификацией . Одна из причин этого - отсутствие надежных биомаркеров, с помощью которых можно диагностировать и классифицировать кахексию опухоли с использованием измеренных значений. Из-за отсутствия классификации в настоящее время не существует схем лечения, адаптированных к степени синдрома.

До сих пор для клинических исследований использовались очень разные определения кахексии опухоли, например, на основе процентной потери массы тела или падения ниже определенного значения индекса массы тела . Отсутствие обязательного определения значительно затрудняет сравнение клинических исследований.

В зависимости от выбранного определения процент больных раком также страдает кахексией опухоли. Например, группа из 8541 больного раком с солидными опухолями была проанализирована по четырем различным критериям. Согласно диагностике кахексии МКБ-9 в качестве критерия, 2,4 процента этих пациентов имели бы кахексию опухоли. С расширенной классификацией МКБ-9 с кахексией, анорексией, аномальной потерей веса или проблемами с питанием это было бы 5,5 процента. Если в качестве критерия используется рецепт таких препаратов, как мегестрол , оксандролон , соматотропин или дронабинол , которые указывают на лекарство от опухолевой кахексии, то под этот критерий подпадают 6,4 процента пациентов. Если бы потеря массы тела более чем на 5 процентов была определением опухолевой кахексии, 14,7 процента этих онкологических больных соответствовали бы этому критерию.

Отсутствие определения кахексии отрицательно сказывается на диагностике и лечении больных. Это также затрудняет разработку и утверждение потенциальных активных ингредиентов. 13 и 14 декабря 2006 г. новое определение кахексии было предложено на Консенсусной конференции по кахексии в Вашингтоне, округ Колумбия . По их мнению, кахексия - это «сложный метаболический синдром, вызванный хроническим заболеванием и характеризующийся потерей мышечной массы с потерей жира или без него. Анорексия (потеря аппетита), воспаление , инсулинорезистентность и повышенное расщепление мышечных белков - частые побочные эффекты кахексии. Следует различать кахексию, которая связана с повышенной заболеваемостью : недоедание , возрастная потеря мышечной массы, первичная депрессия , нарушение усвоения (снижение использования питательных веществ) и гипертиреоз (сверхактивная щитовидная железа) ».

Текущая рекомендация определяет кахексию, если

Однако это предложенное определение еще не использовалось ни в эпидемиологических, ни в клинических исследованиях.

Эпидемиология и актуальность для политики здравоохранения

Тип рака Заболеваемость потерей веса
Опухоль поджелудочной железы 83%
Рак желудка 83%
Рак пищевода 79%
Рак головы и шеи 72%
Колоректальный рак От 55 до 60%
Рак легких От 50 до 66%
Рак простаты 56%
Рак молочной железы От 10 до 35%
Все раковые образования вместе в среднем 63%

Около 50 процентов всех онкологических больных страдают кахексией опухоли в ходе болезни. Вероятность опухолевой кахексии во многом зависит от типа рака. После сепсиса (заражения крови) опухолевая кахексия является наиболее частой причиной смерти от рака. В зависимости от автора доля кахексии опухоли среди причин смерти от рака составляет от 20 до 50 процентов. Диапазон колебаний в данных о распространенности (частоте заболевания) причинно связан с отсутствием определения кахексии опухоли, о котором уже упоминалось.

Тип рака играет важную роль в вероятности развития кахексии опухоли. Например, около 80 процентов пациентов с опухолями поджелудочной железы и от 30 до 50 процентов пациентов с раком желудочно-кишечного тракта умирают от опухолевой кахексии. При опухолях поджелудочной железы частота опухолевой кахексии достигает 80 процентов на момент постановки диагноза рака. Почти у 85 процентов всех пациентов с раком желудочно- кишечного тракта (желудочно- кишечного тракта) кахексия опухоли возникает в ходе заболевания. При солидных опухолях вероятность опухолевой кахексии значительно выше, чем при онкологических заболеваниях кроветворной системы ( лейкоз , миелодиспластические синдромы и другие гематологические новообразования). Рак груди - исключение среди солидных опухолей . Вероятность опухолевой кахексии здесь значительно ниже. Развитие кахексии опухоли очень индивидуально, даже с одним и тем же типом опухоли, в зависимости от пациента. Опухолевая кахексия может наблюдаться у пораженных пациентов на всех стадиях рака, но особенно часто встречается в терминальной стадии болезни.

Опухолевая кахексия значительно чаще поражает детей и пожилых людей.

В абсолютном выражении опухолевая кахексия - одна из самых частых причин смерти. В Германии около 50 000 человек ежегодно умирают от кахексии опухоли. Точные данные недоступны из-за отсутствия определения кахексии опухоли и обычной практики свидетельств о смерти .

Клиническая картина

Распределение массы тела у кахектических пациентов с карциномой бронхов (справа) по сравнению со здоровой контрольной группой (слева)

Опухолевая кахексия по существу характеризуется потерей веса пациента, часто связанной с анорексией (потерей аппетита), симптомами воспаления , инсулинорезистентностью и разрушением скелетных мышц . Во многих случаях анорексия является симптомом кахексии опухоли, но кахексия опухоли может развиться и без анорексии. Возникновение анорексии ускоряет прогрессирование кахексии опухоли.

Хотя потеря веса у здоровых людей компенсируется повышенным аппетитом и связанным с этим повышенным потреблением пищи, это не относится к пациентам с кахексией. У пораженных пациентов опухолевая кахексия приводит к общей слабости, снижению силы и неподвижности, а также к утомляемости, вялости и депрессии , что, в свою очередь, приводит к ухудшению качества жизни . Качество жизни, по оценке пострадавших, значительно ухудшается из-за опухолевой кахексии. Некоторые сопутствующие симптомы опухолевой кахексии приводят к дальнейшему прогрессированию этого синдрома через самоусиливающийся процесс . Распад мышечных белков связан с повышенным потреблением энергии, что, в свою очередь, приводит к прогрессированию заболевания. Потеря аппетита и тошнота приводят к уменьшению потребления пищи, а также к увеличению катаболического состояния. Распад белка по существу ограничивается скелетными мышцами. С другой стороны, внутренние органы почти не страдают от распада белка. Здесь также картина кахексии опухоли отличается от картины недоедания, при которой - после того, как запасы жира были израсходованы - разрушаются как скелетные, так и висцеральные белки. Масса печени может даже значительно увеличиваться у пациентов с кахексией из-за повышенной метаболической активности и производства белков острой фазы .

диагноз

Надежно диагностированный рак - первая предпосылка для диагностики кахексии опухоли. Сама диагностика кахексии опухоли в большинстве случаев очень сложна. Похудание больного раком не обязательно должно быть кахексией. Также играет роль ряд психологических факторов, таких как обструкции или стенозы в желудочно-кишечном тракте, которые могут быть результатом роста опухоли. Воспаление слизистых оболочек полости рта ( стоматит ), сухость во рту или грибковые инфекции ( микозы ) полости рта ( молочница ) - возможные побочные эффекты рака, которые негативно влияют на прием пищи. Диагностические и, прежде всего, лечебные мероприятия, в частности химиотерапия и лучевая терапия , могут привести к похуданию из-за снижения аппетита. Даже если эти влияющие факторы можно исключить, точный диагноз часто бывает затруднен. В настоящее время наиболее важными критериями для постановки диагноза являются история болезни пациента и физикальное обследование. Вес тела до начала рака служит ориентиром . Также антропометрические исследования могут быть использованы для диагностики раковой кахексии. Помимо уже упомянутого элементарного определения веса тела, это, например, измерение окружности плеча или толщины кожной складки. С помощью анализа биоэлектрического импеданса (BIA) можно определить безжировую массу пациента. Однако этот метод недоступен во многих клиниках и еще не принят в качестве стандарта диагностики опухолевой кахексии.

Некоторые лабораторные параметры могут использоваться для подтверждения диагноза. Однако информативная ценность часто очень ограничена из-за физиологических изменений, вызванных основным злокачественным заболеванием и возможными терапевтическими мерами. Уровень человеческого альбумина в сыворотке может использоваться в качестве лабораторного параметра для подтверждения диагноза , который обычно ниже в случае опухолевой кахексии, но может быть фальсифицирован в случае дисфункции печени и почек, например, вызванной раком. Концентрация C-реактивного белка (CRP) в сыворотке может быть увеличена как следствие реакции острой фазы (APR), которая часто наблюдается при кахексии опухоли . Типичными маркерами острофазовой реакции являются трансферрин , транстиретин и церулоплазмин . С другой стороны, при раковых заболеваниях острая фазовая реакция может происходить и без кахексии, так что эти маркеры не являются надежным показателем для диагностики «кахексии». Повышенный уровень глицерина и катехоламинов часто можно обнаружить в крови пациентов . Повышенное содержание глицерина связано с повышенным расщеплением жиров в организме. Анемия часто является сопутствующим симптомом кахексии опухоли .

На момент постановки диагноза рака около 80 процентов пациентов с опухолями верхних отделов желудочно-кишечного тракта и 60 процентов пациентов с раком легких значительно похудели (более 10 процентов за шесть месяцев). Во многих случаях наблюдаемая пациентом потеря веса является первым признаком рака, который - в рамках медицинского обследования - диагностируется как причина потери веса.

На момент постановки диагноза «рак» до 50 процентов больных раком уже жалуются на анорексию в виде потери аппетита и преждевременного чувства сытости.

Патогенез

Новая модель патогенеза опухолевой кахексии

Опухолевая кахексия возникает из-за сложного взаимодействия продуктов метаболизма опухоли и веществ-мессенджеров , которые образуются в организме человека, пораженного раком, что еще полностью не выяснено . Эти соединения вызывают катаболический метаболизм , повышенную мобилизацию жиров из жировой ткани, повышенное расщепление и уменьшение накопления белков в скелетных мышцах, а также повышенное потребление энергии клетками тела (гиперметаболизм).

Опухолевая кахексия - это хроническое воспалительное состояние, похожее на инфекцию, воспаление или повреждение тканей. Различные провоспалительные (провоспалительные) цитокины, простагландины и факторы, продуцируемые самой опухолью, сверхэкспрессируются . Эти вещества непосредственно вмешиваются в периферические и центральные контуры контроля за приемом пищи и метаболизмом, а также могут вызывать атрофию мышц. Кроме того, существуют и другие факторы, такие как пониженное потребление пищи, плохое пищеварение ( нарушение пищеварения ) или абсорбция ( нарушение всасывания ), среди прочего, в результате депрессивного настроения пациента. Расстройства вкуса или центра голода также могут способствовать кахексии опухоли. Повторяющееся кровотечение, например, при язвенной или полиповидной карциноме желудочно-кишечного тракта , также может привести к повышенной потере белков в организме.

Цитокины

Некроз опухоли начинается, когда опухоль достигает определенного критического размера . Это означает, что в центре опухоли в результате недостаточного притока крови опухолевые клетки погибают. Когда эти опухолевые клетки распадаются, высвобождается фактор некроза опухоли TNF-α (ранее известный как кахектин в отношении кахексии ) и ряд других цитокинов . Эти вещества вызывают функциональные нарушения в гепатоцитах (клетках печени), в частности, и приводят к отрицательному азотному балансу. Обмен веществ переключается на катаболизм . Цитокины TNF-α, интерлейкин-1, интерлейкин-6 и интерферон-γ были идентифицированы в различных экспериментах как медиаторы потери мышечной массы при опухолевой кахексии. Фактически, эти соединения в принципе способны вызывать кахексию. Например, в моделях на животных состояние кахексии можно установить экспериментально путем инъекции TNF-α. TNF-α вызывает расщепление жировых отложений и скелетных мышц. TNF-α напрямую влияет на убиквитин-протеасомную систему , наиболее важный механизм внутриклеточного распада белка. Образование активных форм кислорода (АФК) приводит к повышенной экспрессии фактора транскрипции NF-κB . ФНО-альфа понижает синтез белка за счет снижения фосфорилирования в эукариотической инициации трансляции фактор-4E eIF4E , которые могут , таким образом , связывают более прочно EIF4EBP1 (эукариотической инициации трансляции фактор-4E-связывающий белок-1) и уменьшает активный эукариотической инициации фактор 4F ( eIF4F ). Долгое время считалось, что упомянутые цитокины - и прежде всего TNF-α - являются основной причиной кахексии опухоли.

Однако в исследованиях пациентов с поздней и последней стадиями рака было обнаружено отсутствие корреляции между концентрацией этих цитокинов и потерей веса и анорексией у больных. Также у онкологических больных - по сравнению со здоровыми людьми - не было обнаружено более высоких концентраций TNF-α в сыворотке крови. Напротив, уровни этих цитокинов в плазме значительно повышены у пациентов с кахексией, вызванной СПИДом или септицемией . Тот факт, что цитокины могут ингибировать фермент липопротеин липазу, также говорит в пользу цитокинов как триггера кахексии опухоли . В результате ингибирования адипоциты не могут накапливать триглицериды (жиры) из липопротеинов в плазме и, следовательно, не могут их накапливать. Интересно, что общая активность липопротеинлипазы, а также концентрация соответствующей мРНК в жировой ткани у онкологических больных не меняется по сравнению со здоровыми людьми, в то время как активность гормоночувствительной липазы (HSL) примерно в два раза выше. Подавление продукции TNF-α - как возможный терапевтический подход - не приводит к какому-либо улучшению состояния здоровья. На основании этих данных в настоящее время предполагается, что TNF-α, интерлейкин-1, интерлейкин-6 и интерферон-γ в принципе способны вызывать кахексию - как, например, при СПИДе или сепсисе - но в случае патогенеза опухоли кахексия, очевидно, не главный фактор.

Продукты метаболизма опухоли

Схематическое изображение взаимодействий между опухолью и здоровой тканью тела при опухолевой кахексии

Опухоли производят катаболические вещества-посредники. Из веществ-мессенджеров, идентифицированных к настоящему времени, фактор, индуцирующий протеолиз (PIF) и липид-мобилизующий фактор (LMF), являются наиболее важными факторами в патогенезе кахексии опухоли. Эти факторы вызывают сложные, пока еще не полностью изученные нейрогормональные и метаболические изменения, которые могут привести к катаболическому метаболизму и дефициту питательных веществ.

Фактор мобилизации липидов

В середине 1990-х годов из мочи пациентов с опухолевой кахексией был впервые выделен пептид, который не может быть обнаружен у онкологических больных без потери веса и способен вызывать липолиз на животных моделях . Пептид, известный как липид-фактор мобилизации , действует непосредственно на адипоцитов и стимулирует липолиз там через cAMP- зависимый процесс , который механистически похож на липолитических гормонов. LMF представляет собой тяжелый гомолог 43  кДа, связывающий цинк с белком плазмы α-2-гликопротеином ( AZGP1 , также называемым ZAG). Если LMF вводят мышам, обработанные животные теряют жировые отложения без изменения рациона питания животных. ZAG сверхэкспрессируется унивакуолярными адипоцитами белой жировой ткани у кахектических мышей. На основании имеющихся данных в настоящее время предполагается, что LMF вносит значительный вклад в кахексию опухоли при расщеплении жировых отложений.

Фактор, индуцирующий протеолиз

В середине 1990-х сульфатированный гликопротеин с молярной массой 24 кДа был выделен у мышей с аденокарциномой MAC16 , которая приводит к опухолевой кахексии, вызывая катаболизм в скелетных мышцах. Этот пептид , позже названный фактором, индуцирующим протеолиз (PIF), также был обнаружен в моче пациентов с опухолевой кахексией. Напротив, он не может быть обнаружен у онкологических пациентов без потери веса или у пациентов с потерей веса, не вызванной раком. Эти результаты были подтверждены рядом других тестов и исследований. Обнаружение PIF указывает на потерю веса при опухолевой кахексии. NF-κB опосредует синтез белка, индуцированный PIF в скелетных мышцах, за счет повышенного фосфорилирования eIF2 на его α-субъединице. Блокирование рецептора PIF или сигнального каскада в скелетных мышцах рассматривается как потенциальная отправная точка для будущих препаратов для лечения кахексии опухоли.

В экспериментах на животных, помимо разрушения скелетных мышц, было продемонстрировано повышенное производство простагландина E2 . In vitro PIF связывается с очень высоким сродством в наномолярном диапазоне с сарколеммой клеток скелетных мышц мышей, свиней и людей, а также с мышиными миобластами . СДС является потенциальным маркером для диагностики кахексии опухоли. Роль СДС в кахексии опухоли человека не оценивается одинаково всеми рабочими группами и является предметом неоднозначных дискуссий. В некоторых исследованиях были получены результаты, противоречащие предыдущим данным. Кроме того, не было обнаружено корреляции между наличием / отсутствием СДС и прогнозом пациента.

анорексия

→ см. Также основную статью анорексия

Долгое время считалось, что недоедание и потеря веса у многих онкологических больных являются единственными последствиями анорексии. Обструкции (сужения, закупорки) в желудочно-кишечном тракте, вызванные опухолью , болью , побочными эффектами лечения рака, тошнотой или изменениями вкусового восприятия (вкусовых ощущений) могут вызвать потерю аппетита. Поскольку анорексия может возникать у онкологических больных даже при отсутствии или лечении этих симптомов , считается, что изменения, вызванные опухолью, вызывают потерю аппетита. Индекс массы тела (ИМТ) больных раком коррелирует с концентрацией лептина , как и у здоровых компараторов . Это означает, что если значение ИМТ в сыворотке высокое, измеряются высокие концентрации лептина. Лептин - важное вещество-посредник, вырабатываемое адипоцитами, которое подавляет чувство голода . Некоторые цитокины могут влиять на выработку лептина в адипоцитах. У пациентов с запущенным раком концентрация цитокина интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови значительно повышена, что приводит к снижению уровня лептина в крови у больных. Выживаемость у пациентов с высокими концентрациями ИЛ-6, и полученные в частности , низкие уровни лептина, значительно снижаются. В дополнение к измененному производству лептина, активность фермента синтазы жирных кислот (FAS) и меланоцит-стимулирующего гормона (MSH), очевидно, играет важную роль в анорексии.

Если потеря аппетита при раке лечится лекарствами, например веществами, стимулирующими аппетит , или искусственным питанием ( энтеральным или парентеральным ), улучшения метаболизма в сторону анаболизма (наращивания массы тела) и выхода из катаболизма ( разрушение массы тела). Измеримое увеличение веса, которое достигается за счет введения веществ, стимулирующих аппетит, ограничивается увеличением жировой ткани и накоплением воды в интерстиции пролеченных пациентов с кахектикой. При этом мышечная масса практически не увеличивается.

В отличие от анорексии, при которой в значительной степени сохраняется безжировая масса тела (безжировая масса), при опухолевой кахексии также разрушаются скелетные мышцы . При этом может быть потеряно до 80 процентов жировой ткани и скелетных мышц. Например, у пациентов с раком легких , которые потеряли 30 процентов своей первоначальной массы тела из-за болезни, потеря веса происходит в результате уменьшения жировой ткани на 85 процентов и белка скелетных мышц на 75 процентов.

Анорексия является дополнительным симптомом, который очень часто сопровождает кахексию опухоли, который является результатом нарушения сигнального пути аппетита и не отвечает за массовую потерю мышечного белка при раке. В англо-саксонской языковой среде термин « синдром раковой анорексии-кахексии» (CACS) утвердился вместо термина « раковая кахексия» .

Прямое влияние опухоли

Старая модель патогенеза опухолевой кахексии

Согласно устаревшей модели развития кахексии опухоли, предполагалось, что повышенная потребность опухоли в энергии является основной причиной этого синдрома. Этот тезис был общепринятым до 1980-х годов и до сих пор широко распространен среди населения, но уже не выдерживает критики в этой форме. Более крупные опухоли могут привести к тому, что пациенту потребуется больше питательных веществ. Однако эта повышенная потребность в питательных веществах не является причиной кахексии опухоли.

Опухолевая кахексия может возникать независимо от размера и степени опухоли и независимо от метастазов. Риск развития кахексии опухоли в гораздо большей степени зависит от типа рака, чем, например, от размера опухоли, местоположения опухоли и степени метастазирования. Кахексия может наблюдаться при определенных типах опухолей уже при объеме опухоли 5 см³, в то время как при других карциномах большие опухоли не вызывают кахексию. Это указывает на то, что кахектические опухоли имеют измененную экспрессию генов, которая позволяет опухолевым клеткам вырабатывать липолитические (расщепляющие жир) и протеолитические (расщепляющие белок) белки, которые вызывают кахексию.

В ряде различных исследований изучали, увеличивается ли расход энергии в состоянии покоя ( расход энергии в состоянии покоя , РЗЭ) у пациентов с кахектическим раком. Данные частично противоречат друг другу или не имеют существенной причинно-следственной связи . В некоторых случаях исследования показывают повышенную потребность в энергии, в некоторых случаях прямо противоположную или неизменную потребность в энергии, поэтому в настоящее время нет надежных результатов.

Более крупные опухоли могут иметь дополнительную потребность в энергии до 300  ккал в день. Опухоли потребляют большое количество глюкозы , которая из-за анаэробных условий в опухоли расщепляется на лактат . Лактат снова превращается в глюкозу в печени в так называемом цикле Кори . Этот процесс очень энергоемкий. У здоровых людей доля глюкозы, превращенная в цикле Кори, составляет около 20 процентов, у пациентов с кахексией - около 50 процентов. Таким образом, это соответствует доле в 60 процентов от общего производства лактата. Хотя эта дополнительная потребность в энергии не является причиной кахексии опухоли, это важный аспект диеты пациента.

Терапия и будущие терапевтические подходы

В настоящее время нет лекарства, одобренного FDA или Европейской комиссией для лечения кахексии опухоли. Для лечения иногда используются некоторые пищевые добавки , а также готовые лекарственные препараты , разрешенные для других показаний ( использование не по назначению ) . Их использование носит чисто паллиативный характер . Прямое лечебное лечение кахексии опухоли в настоящее время не известно. Излечение возможно только в том случае, если рак, лежащий в основе кахексии опухоли, устранен (непрямое лечение). Это будет наиболее эффективная терапия кахексии опухоли. Поскольку опухолевая кахексия часто возникает только на поздней стадии рака, шансы на излечение рака и, следовательно, опухолевой кахексии обычно очень низки. Во многих случаях лечить основное заболевание «рак» терапевтическими методами уже невозможно. Пораженные пациенты устойчивы к терапии - «вне терапии ». Основная терапевтическая цель опухолевой кахексии - значительно улучшить качество жизни больного. Кроме того, следует увеличить общее время выживания и укрепить организм для лечения опухолей (хирургия, химиотерапия , лучевая терапия ).

Установленные в настоящее время меры по лечению кахексии опухоли неадекватны по своей эффективности, так что успех лечения весьма скромен. Причины этого кроются, с одной стороны, в неполных знаниях о патогенезе опухолевой кахексии, а с другой стороны, во множестве факторов, влияющих на сам патогенез. В связи с последним аспектом в настоящее время считается, что только одна терапия - также в будущем - не будет универсальным. Решение будет. Скорее, необходимо комбинировать несколько видов лечения друг с другом. Некоторые онкологи видят будущие методы лечения рака в сочетании с терапией анорексии и опухолевой кахексии в самом начале постановки диагноза «рак». Это обещает синергетические эффекты, которые отражаются, с одной стороны, в лучшем ответе на лечение опухолей, а с другой - в значительном улучшении качества жизни.

Увеличение приема пищи и стимулятор аппетита

Самая очевидная терапевтическая мера - увеличить потребление пищи пациентом. Даже если отсутствие аппетита у пациента можно преодолеть и потребности в питании более чем удовлетворены - если необходимо, за счет искусственного питания с высокой физиологической теплотворной способностью - эти меры сами по себе не приводят к увеличению безжировой и безводной массы тела. Катаболический распад белка в скелетных мышцах невозможно остановить или даже обратить вспять. Даже прием веществ, стимулирующих аппетит, не может предотвратить катаболическую деградацию.

Грелин

→ см. Основную статью Грелин
Ленточная модель Препрогрелина

Грелин (англ. G rowth Н ormone Rel легкость в пающие ) составляет от 28 аминокислот существующих аппетитным пептидный гормон . Он образуется из белка - предшественника preproghrelin - который состоит из 117 аминокислот - через пост-трансляционной модификации в слизистой оболочке желудка . В настоящее время это единственный идентифицированный гормон, который циркулирует в организме человека и стимулирует аппетит. Грелин стимулирует высвобождение нейропептида Y (NPY), который, помимо прочего, влияет на чувство голода и моторику желудочно-кишечного тракта.

В доклинических экспериментах с модельными организмами были получены многообещающие результаты при лечении кахексических мышей грелином . Могут быть продемонстрированы стимуляция аппетита и повышенное потребление пищи; аналогично наращиванию мышечной массы. Положительное влияние на расстройства пищеварения и рвоту при одновременном проведении химиотерапии также было неожиданным .

Грелин можно вводить подкожно или внутривенно . Обычно хорошо переносится. Нежелательные побочные эффекты в значительной степени неизвестны. Грелин не стимулирует рост опухоли. Однако в модели на животных и в первых испытаниях на людях устойчивость к грелину была обнаружена после повторного введения, которую можно было компенсировать более высокими дозами. Механизм развития резистентности аналогичен инсулинорезистентности. Обсуждаются также опасности сахарного диабета при длительном приеме грелина.

Грелин все еще проходит клинические испытания. Доказательства эффективности у людей с признаками кахексии опухоли (успешная фаза III) еще не получены. Только после этого можно будет получить одобрение препарата и выйти на рынок.

Мегестрол

Структурная формула мегестрола

Мегестрол - это половой гормон из группы прогестерона . Было показано, что это вещество обладает орексигенным (стимулирующим аппетит) действием. В 1993 году Megestrol был одобрен FDA для лечения анорексии, кахексии или необъяснимой потери веса у пациентов со СПИДом. Нет одобрения для онкологических больных с опухолевой кахексией. Этот препарат хорошо переносится и имеет лишь незначительные побочные эффекты. Механизм действия на стимуляцию аппетита до сих пор неясен. Было показано, что мегестрол повышает аппетит у пациентов с опухолевой кахексией. Также можно продемонстрировать прибавку в весе. Значительное повышение качества жизни не могло быть доказано в проведенных до сих пор исследованиях. Время выживания также не могло быть увеличено по сравнению с пациентами, получавшими плацебо .

Мегестрол эффективен при анорексии без кахексии. Напротив, прибавка в весе у пациентов с кахексией в основном связана с увеличением жировой ткани и накоплением воды в интерстиции. Однако желаемого эффекта увеличения массы скелетных мышц не происходит.

Каннабиноиды

Каннабиноиды, содержащиеся в конопле, обладают стимулирующим аппетит эффектом, но не смогли предоставить никаких доказательств эффективности в лечении кахексии опухоли в контролируемых исследованиях.

Эндоканнабиноиды обладают стимулирующим аппетит действием у людей. Известно, что каннабиноиды растений , например, из конопли ( Cannabis sativa ), обладают таким же эффектом с древних времен. Стимулирующий аппетит эффект был доказан для Δ9- тетрагидроканнабинола (THC), основного активного ингредиента Cannabis sativa , и частично синтетического дронабинола THC . Вещество одобрено в США как лекарство для лечения анорексии и кахексии при СПИДе и как противорвотное средство при раке.

Однако в крупномасштабном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании III фазы с участием 289 пациентов в течение шести недель не было обнаружено различий между группой THC и группой плацебо в отношении аппетита и тошноты. , настроение и качество жизни. Другие сравнительные исследования пришли к аналогичным результатам.

Другие стимуляторы аппетита или антагонисты серотонина также показали в клинических исследованиях, что они не могут остановить прогрессирующую потерю веса при опухолевой кахексии.

Ингибирование белков острой фазы или их веществ-переносчиков

При острых или хронических воспалительных реакциях белки острой фазы (АРР) в основном вырабатываются в печени и попадают в кровоток. Производство белков острой фазы в основном стимулируется веществами- переносчиками фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкина-6 (IL-6). С-реактивный белок, а также различные транспортные белки и белки комплемента продуцируются как белки острой фазы . APP действуют, среди прочего, на центральную нервную систему и влияют на аппетит, пищевые привычки и метаболизм. Какое приложение, как и где работает, пока полностью не известно и является предметом текущих исследований. Продукция APP значительно увеличивается, особенно при опухолях поджелудочной железы , легких , пищевода и почек . Терапевтический подход к лечению кахексии опухоли заключается в ингибировании белков острой фазы или веществ-мессенджеров, которые стимулируют выработку АРР в печени.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Соединения с противовоспалительным действием, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) ибупрофен или индометацин , неспецифично ингибируют белки острой фазы. На метаболизм белков можно положительно повлиять как на модели животных, так и у пациентов с опухолью поджелудочной железы или колоректальной карциномой . С индометацином время выживания было значительно увеличено. В дополнение к этим неспецифическим подходам к ингибированию белков острой фазы также проводятся исследования специфического ингибирования отдельных АРР - или веществ-мессенджеров, которые стимулируют выработку АРР. Примером этого является ингибирование интерлейкина-6. Однако предыдущие попытки были безуспешными.

Стероидные противовоспалительные препараты

Стероидные противовоспалительные препараты, такие как глюкокортикоид преднизолон, также показали положительные результаты в клинических исследованиях. Глюкокортикоиды часто назначают для лечения кахексии опухоли. В этом случае желателен обычно нежелательный побочный эффект увеличения веса при приеме глюкокортикоидов. Преднизолон и дексаметазон значительно повышают аппетит пациентов и тем самым улучшают качество их жизни. Кроме того, цитокины ингибируются за счет противовоспалительного эффекта. Эффект глюкокортикоидов кратковременный, и состояние скелетных мышц не улучшается при введении глюкокортикоидов. В некоторых исследованиях общее время выживания значительно увеличивается по сравнению с приемом плацебо. Нежелательные побочные эффекты глюкокортикоидов, такие как тошнота, боль, задержка воды , слабость и инсулинорезистентность или даже остеопороз и иммуносупрессия, настолько значительны, что терапевтическая польза очень сомнительна и противоречива. Глюкокортикоиды не используются при лечении кахексии опухоли.

Ингибиторы TNF-α (талидомид)

Структурная формула талидомида, более известного под торговой маркой Contergan

Подходы к ингибированию TNF-α более перспективны. Талидомид, более известный под торговой маркой Contergan, является селективным антагонистом TNF-α и TGF-β . Положительные результаты были получены как на животной модели, так и в первых клинических исследованиях. Например, введение талидомида привело к увеличению безводной и безводной массы тела у восьми из десяти пациентов с неоперабельным раком пищевода . Разрушение скелетных мышц также значительно замедлялось у пациентов с раком поджелудочной железы. Однако время выживания пациентов, получавших талидомид, по сравнению с группой плацебо, не могло быть увеличено, хотя опухолевая кахексия является прямой причиной смерти большого числа пациентов с раком поджелудочной железы. Талидомид и другие ингибиторы проходят ряд контролируемых клинических исследований для лечения кахексии опухоли, и их терапевтическая эффективность еще не доказана.

Подавление протеасомной активности

Распад белков скелетных мышц происходит через убиквитин-протеасомную систему - независимо от запускающего вещества-посредника. Таким образом, отправной точкой для лечения является снижение активности протеасомы. Несколько ингибиторов протеасом проходят клинические испытания. Бортезомиб, первый ингибитор протеасом, одобренный в США и ЕС , эффективен против множественной миеломы .

3-гидрокси-3-метилмасляная кислота

Структурная формула 3-гидрокси-3-метилмасляной кислоты

3-Гидрокси-3-метилмасляная кислота (HMB), обычно называемая β-гидрокси-β-метилмасляной кислотой или β-гидрокси-β-метилбутиратом, является продуктом метаболизма незаменимой аминокислоты лейцина . Около 5 процентов принятого лейцина метаболизируется до HMB. HMB предлагается в качестве пищевой добавки и, помимо прочего, оказывает анаболическое, антикатаболическое и липолитическое действие на организм человека . Поэтому HMB принимают многие бодибилдеры и спортсмены, занимающиеся силовыми видами спорта или на выносливость, для легального увеличения мышечной массы или производительности. Однако у хорошо тренированных спортсменов ни аэробные, ни анаэробные показатели не могут быть измерены с помощью HMB.

На животной модели кахектических мышей можно было показать, что распад белка снижается и стимулируется наращивание мышечной массы. Если HMB вводят подопытным животным вместе с PIF, который активирует систему убиквитиновых протеасом, эффект PIF может быть полностью компенсирован HMB. HMB, по-видимому, оказывает регулирующее действие на экспрессию NF-κB, который в меньшей степени продуцируется клетками. Механизм наращивания белковой массы осуществляется через рецептор mTOR , фосфорилирование которого, по-видимому, стимулируется HMB.

Был проведен ряд клинических исследований с участием здоровых добровольцев, обученных и нетренированных, с использованием HMB. Результаты частично противоречат друг другу. Однако есть убедительные свидетельства того, что введение HMB при кахексии опухоли может стать эффективной формой терапии в будущем. В исследовании с участием пациентов, страдающих кахексией, было продемонстрировано увеличение безжировой массы тела при введении HMB в сочетании с аминокислотами аргинином и глутамином . В фазе III двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования 472 пациентов мышечная масса тела пациентов, получавших HMB с аргинином и глутамином, увеличилась. Однако только 37 процентов всех пациентов завершили исследование, что означало, что первичные и вторичные конечные точки не могли быть достигнуты, и поэтому не было предоставлено никаких доказательств эффективности HMB для лечения кахексии опухоли. Кроме того, необходимы широкомасштабные исследования для подтверждения эффективности.

Бортезомиб

→ см. Основную статью бортезомиб
Структурная формула бортезомиба

Бортезомиб - ингибитор протеасом, одобренный для лечения множественной миеломы . В клинических исследованиях, направленных на задержку или предотвращение протеолитического разрушения мышц, происходящего при опухолевой кахексии, соединение не показало достаточного эффекта.

Эйкозапентаеновая кислота

→ см. Основную статью эйкозапентаеновая кислота
Структурная формула эйкозапентаеновой кислоты

Эйкозапентаеновая кислота , чаще всего сокращенно EPA ( Эйкозапентаеновая кислота ), представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту из класса омега-3 жирных кислот . Это один из основных компонентов некоторых рыбьих жиров, особенно жирной рыбы . EPA обладает противовоспалительными свойствами и является единственной пищевой добавкой, которая может влиять на протеасомы с помощью различных механизмов . Активность протеасомы, которая расщепляет белки на фрагменты внутри клеток организма, снижается EPA. Согласно модели действия, должно быть возможно уменьшить распад мышечных белков. В первых исследованиях пациентов с раком поджелудочной железы можно было уменьшить кахектическую потерю веса. EPA хорошо переносится пациентами без каких-либо значительных побочных эффектов. Этот успех не удалось повторить в трех последующих крупномасштабных плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях . В модели животного «мышь» невозможно определить влияние EPA на синтез белка.

Другие концепции терапии

инсулин

→ см. Основную статью инсулин

Гормон инсулин - мощный регулятор белкового обмена в организме. Введение инсулина может стимулировать усвоение углеводов у пациентов с кахексией. В клиническом исследовании пациенты с различными опухолевыми заболеваниями прибавляли в массе тела, но в основном за счет увеличения процента жировых отложений. Безжировая масса тела не изменилась. Введение инсулина не повлияло на рост опухоли, и время выживания было немного увеличено по сравнению с контрольной группой.

Сульфат гидразина

Сульфат гидразина был одним из первых активных ингредиентов, которые использовались специально против кахексии опухоли. Соединение является ингибитором глюконеогенеза , образования глюкозы в организме из неуглеводных. Сульфат гидразиния дезактивирует фермент фосфоенолпируват карбоксикиназу . В первых клинических исследованиях лечения онкологических больных на поздней стадии заболевания можно было определить улучшенную толерантность к глюкозе, снижение оборота глюкозы, повышенное усвоение питательных веществ и стабилизацию или даже увеличение массы тела. Нежелательные побочные эффекты были незначительными. В то время цель введения сульфата гидразина заключалась в том, чтобы исходить из гипотезы о том, что неконтролируемый глюкогенез тесно связан с кахексией опухоли.

В более поздних исследованиях было обнаружено, что введение сульфата гидразина для лечения кахексии опухоли неэффективно, что делает этот терапевтический подход устаревшим .

Генная терапия

Фоллистатин и миостатин - два природных белка, контролирующих рост мышц. В то время как фоллистатин стимулирует рост мышц, миостатин действует с точностью до наоборот. Оба соединения образуют контур управления, который контролирует рост мышц у млекопитающих . Введение или клеточная сверхэкспрессия фоллистатина, или ингибирование миостатина, или отключение гена, кодирующего миостатин , являются потенциальными терапевтическими подходами для лечения кахексии опухоли. С помощью этих подходов можно противодействовать разрушению мышечной массы, вызванному кахексией опухоли. Первые успехи были достигнуты на животной модели. Этот терапевтический подход все еще находится на доклинической стадии, и, даже если его эффективность будет доказана, до утверждения в качестве лекарственного средства еще много лет.

прогноз

Тяжесть опухолевой кахексии обратно пропорциональна средней продолжительности жизни больного раком. То есть, чем более выражена кахексия опухоли, тем короче время жизни пострадавшего. В принципе, кахексия опухоли связана с плохим прогнозом для пациента. Похудание при раке - независимый прогностический фактор. Опухолевая кахексия увеличивает вероятность послеоперационных осложнений, а также отрицательно влияет на успех химиотерапии. Пациенты с раком груди без опухолевой кахексии реагируют на химиотерапию в среднем в 2,5 раза лучше, чем пациенты с опухолевой кахексией. Даже относительно небольшая потеря массы тела, например менее пяти процентов, может значительно ухудшить прогноз.

Шанс на излечение есть только в том случае, если вылечить рак, лежащий в основе кахексии опухоли.

литература

Справочная литература

  • Анджела П. Лезер и др.: Амбулаторное лечение больных опухолями . Schlütersche Verlag, Ганновер 2000, ISBN 3-87706-479-5 , стр. 195 ff .
  • Дэвид С. Эттингер (редактор): Поддерживающая терапия в терапии рака . Verlag Springer, Люксембург, 2008 г., ISBN 1-58829-941-4 .
  • Джеффри А. Нортон и др.: Хирургия: фундаментальные науки и клинические данные . Verlag Springer, Люксембург 2008, ISBN 0-387-30800-8 , стр. 2123 ff .
  • Джованни Мантовани: Кахексия и истощение: современный подход . Verlag Springer, Люксембург 2006, ISBN 88-470-0471-3 .
  • Карл Г. Хофбауэр и др.: Фармакотерапия кахексии . Verlag Auerbach, Leipzig 2006, ISBN 0-8493-3379-2 .

Обзорная статья

  • М. Боссола и др.: Скелетные мышцы при раковой кахексии: идеальная цель лекарственной терапии. В: Curr Cancer Drug Targets , 8, 2008, pp. 285-298, PMID 18537552.
  • A. Jatoi: Потеря веса у пациентов с запущенным раком: последствия, причины и потенциальное лечение. В: Curr Opin Support Palliat Care , 2, 2008, стр. 45-48, PMID 18685394.
  • С. Аль-Маджид, Х. Уотерс: Биологические механизмы истощения скелетных мышц, связанного с раком: роль прогрессивных упражнений с отягощениями. В: Биол Рес Нурс , 10, 2008 г., стр. 7-20, PMID 18705151.
  • ML Hardy: Использование пищевых добавок при лечении рака: помощь или вред. В: Hematol Oncol Clin North Am , 22, 2008, стр. 581-617, PMID 18638690.
  • Б. Серуга и др.: Цитокины и их связь с симптомами и исходом рака. В: Nat Rev Cancer , 8, 2008, стр. 887-899, PMID 18846100.
  • Н. Беннани-Баити, член парламента Дэвис: Цитокины и синдром кахексии анорексии рака. В: Am J Hosp Palliat Care , 25, 2008 г., стр. 407-411, PMID 18403577.
  • К.Д. Холл, В.Е. Баракос: Компьютерное моделирование раковой кахексии. В: Curr Opin Clin Nutr Metab Care , 11, 2008, стр. 214-221, PMID 18403915
  • М. Боссола и др.: Новые методы лечения раковой кахексии. В: Экспертное заключение, расследование наркотиков , 16, 2007, стр. 1241-1253, PMID 17685872.
  • А. Лельбах и др.: Современные перспективы катаболических медиаторов раковой кахексии. В: Med Sci Monit , 13, 2007, RA168-173, PMID 17767131.
  • JL Ryan и др.: Механизмы утомляемости, связанной с раком. В: Онколог , 12, 2007, стр. 22-34, PMID 17573453.
  • JM Argilés и др.: Механизмы, объясняющие истощение мышц и жира при раковой кахексии. В: Curr Opin Support Palliat Care , 1, 2007, стр. 293-298, PMID 18685378.
  • MS Boddaert et al.: На пути к таргетной терапии кахексии при раке? В: Curr Opin Oncol , 18, 2006, стр. 335-340, PMID 16721127.
  • JM Argilés и др.: Цитокины как медиаторы и мишени при раковой кахексии. В: Cancer Treat Res , 130, 2006, стр. 199-217, PMID 16610709.
  • JM Argilés и др.: Медиаторы, участвующие в синдроме анорексии-кахексии при раке: прошлое, настоящее и будущее. В: Nutrition , 21, 2005, стр. 977-985, PMID 16043325.
  • JM Argilés и др.: Цитокины в патогенезе раковой кахексии. В: Curr Opin Clin Nutr Metab Care , 6, 2003 г., стр. 401-406, PMID 12806213.
  • М.Э. Мартинони и др.: Раковая кахексия. В: Mol Cancer , 2, 2003 г., стр. 26, PMID 14613583.
  • Х. Рубин: Раковая кахексия: корреляции и причины. В: PNAS , 100, 2003 г., стр. 5384-5389, PMID 12702753.
  • B. Gagnon, E. Bruera: Обзор медикаментозного лечения кахексии, связанной с раком. В: Наркотики , 55, 1998, стр. 675-688, PMID 9585863.

веб ссылки

Индивидуальные доказательства

  1. ↑ Классификация в C80 действительна в соответствии с МКБ-10 (версия ВОЗ) от 2006 года. В отличие от этого, кахексия опухоли классифицируется в R64 (кахексия) в версии МКБ-10-GM от 2009 года . То же самое относится к немецким правилам кодирования 2005 года.
  2. ↑ a b c d e f g h М. Дж. Тисдейл: Кахексия у онкологических больных. В: Nat Rev Cancer , 2, 2002, стр. 862-871, PMID 12415256 .
  3. ↑ Дж. Инагаки и др.: Причины смерти онкологических больных. В: Рак , 33, 1974, стр. 568-573, PMID 4591273 .
  4. ^ RD Lohberg et al .: Летальный фенотип рака: молекулярная основа смерти из-за злокачественности. ( Памятка от 8 апреля 2010 г. в Интернет-архиве ) В: CA Cancer J Clin , 57, 2007, стр. 225-241, PMID 17626119 (обзор).
  5. ↑ AM Lindsey: Раковая кахексия: последствия болезни и ее лечение. В: Семин Онкол Нурс , 2, 1986, стр. 19-29, PMID 3513270 .
  6. ↑ Р. Труиг- Бурфейнд: Словарь иностранных слов WAHRIG. Bertelsmann Lexikon Verlag, 2007, ISBN 3-577-09030-8 .
  7. ↑ Т. Охнума: Осложнения рака и его лечение. ( Memento из в оригинале с 31 августа 2004 года в Internet Archive ) Info: архив ссылка автоматически вставляется и еще не была проверена. Пожалуйста, проверьте исходную и архивную ссылку в соответствии с инструкциями, а затем удалите это уведомление. (PDF; 486 kB) В: Holland-Frei Cancer Medicine , 6-е издание, DW Kufe et al. (Редакторы), BC Decker Inc, Гамильтон, Онтарио, 2003, ISBN 1-55009-213-8 , Раздел 38: Осложнение рака и его лечение , Глава 144: Раковая анорексия и кахексия. С. 2425-2441. ( Полное собрание сочинений ). @ 1@ 2Шаблон: Webachiv / IABot / Cance.yu.ac.kr
  8. ↑ a b c К.С. Фирон: Раковая кахексия: разработка мультимодальной терапии для многомерной проблемы. В: Eur J Cancer , 44, 2008, стр. 1124-1132, PMID 18375115 (обзор).
  9. ↑ Дж. Спрингер и др.: Необходимость стандартизированного определения кахексии при хронических заболеваниях. В: Nat Clin Pract Endocrinol Metab , 2, 2006, стр. 416-417, PMID 16932326 .
  10. ↑ KC Fearon et al.: Определение раковой кахексии: влияние потери веса, снижения потребления пищи и системного воспаления на функциональный статус и прогноз. В: Американский журнал клинического питания , 83, 2006 г., стр. 1345-1350, PMID 16762946 (Обзор).
  11. ↑ M. Lainscak et al.: Как кахексия влияет на выживаемость при раке, сердечной недостаточности и других хронических заболеваниях? В: Curr Opin Support Palliat Care , 1, 2007, стр. 299-305, PMID 18685379 (обзор).
  12. ↑ a b c К. М. Фокс и др.: Оценка кахексии среди онкологических больных на основе четырех определений. В: J Oncol , 2009: 693458, PMID 19587829 .
  13. ↑ a b W. J. Evans et al.: Кахексия: новое определение. В: Clinical Nutrition , 27, 2008 г., стр. 793-799, PMID 18718696 .
  14. ↑ a b А. Лавиано и др.: Therapy Insight: синдром анорексиакахексии рака, когда все, что вы можете есть, - это вы сами. В: Nature Clinical Practice Oncology , 2, 2005, стр. 158-165, PMID 16264909 (обзор).
  15. ↑ a b c Д. Э. Риваденейра: Нутритивная поддержка больного раком. ( Памятка от 7 сентября 2008 г. в Интернет-архиве ) В: CA Cancer J Clin , 48, 1998, стр. 69-80, PMID 9522822 (обзор).
  16. ↑ а б в Дж. А. Палести, С. Дж. Дудрик: Что мы узнали о кахексии при раке желудочно-кишечного тракта. В: Dig Dis , 21, 2003 г., стр. 198-213, PMID 14571093 (обзор).
  17. ↑ Г. Олленшлегер : Проблемы питания в паллиативной медицине. В: Учебник паллиативной медицины E. Aulbert и D. Zech (ред.), Verlag Schattauer, 1997, ISBN 3-7945-2361-X , стр. 556-565.
  18. ↑ Л. Степп, Т. С. Пакиз: Анорексия и кахексия при запущенном раке. В: Nurs Clin North Am , 36, 2001, стр. 735-744, PMID 11726350 (обзор).
  19. ↑ a b c d E. Bruera: Азбука паллиативной помощи: анорексия, кахексия и питание. В: BMJ , 315, 1997, стр. 1219-1222, PMID 9393230 (обзор).
  20. ^ С. Уоррен: Непосредственные причины смерти от рака. В: Американский журнал медицинских наук , 184, 1932, стр. 610-616.
  21. ↑ NJ Espat u a .: Цитокин-опосредованные изменения метаболизма хозяина предотвращают восполнение запасов питательных веществ у пациентов с кахектическим раком. В: J Surg Oncol , 58, 1995, стр. 77-82, PMID 7844987 (обзор).
  22. ↑ a b c Г. Уомо и др.: Синдром анорексии-кахексии при раке поджелудочной железы: последние достижения в исследованиях и управлении. В: J Pancreas , 7, 2006, стр. 157-162, PMID 16525199 (обзор).
  23. ↑ a b c C. Deans, SJ Wigmore: Системное воспаление, кахексия и прогноз у больных раком. В: Curr Opin Clin Nutr Metab Care , 8, 2005, стр. 265-269, PMID 15809528 .
  24. ↑ б с д е е г А. Inui: Рак анорексии-кахексии синдром: текущие проблемы в области научных исследований и управления. ( Памятка на 1 июля 2010 г. в Интернет-архиве ) В: CA Cancer J Clin , 52, 2002, стр. 72-91, PMID 11929007 (обзор).
  25. ↑ a b c d e f К. Ч. Фирон, AGW Моисей: Раковая кахексия. В: Int J of Cardiology , 85, 2002, стр. 73-81, PMID 12163211 .
  26. ↑ б с д е е г ч я J к л м н С. Зиммер: Фенотипическая характеристика потери веса и изменения аппетита у онкологических больных. (PDF; 466 kB) Диссертация, Филиппский университет, Марбург, 2007.
  27. ↑ С. Бланке: Влияние нутритивной пероральной поддерживающей терапии на состояние питания пациентов с опухолями в отделении лучевой терапии. Диссертация, Медицинский факультет Шарите, 2007.
  28. ↑ а б К. Ч. Фирон: Механизмы и лечение потери веса при раке. В: Proc Nutr Soc , 51, 1992, стр. 251-265, PMID 1438334 (обзор).
  29. ↑ К.Ф. Джордано и А. Джатой: Онкологическая анорексия / синдром потери веса: терапевтические проблемы. В: Current Oncology Reports , 7, 2005, pp. 271-276, PMID 15946586 (Обзор).
  30. ↑ a b J. M. Argiles et al.: Мышечное истощение при раке и старении: кахексия против саркопении. В: Достижения в геронтологии , 18, 2006, стр. 39-54, PMID 16676797 (Обзор).
  31. ^ П. О'Горман и др.: Продольное исследование веса, аппетита, работоспособности и воспаления при распространенном раке желудочно-кишечного тракта. В: Nutr Cancer , 35, 1999, стр. 127-129, PMID 10693165 .
  32. ↑ a b c W. D. Dewys et al.: Прогностический эффект потери веса до химиотерапии у онкологических больных. Восточная кооперативная онкологическая группа. В: Am J Med , 69, 1980, стр. 491-497, PMID 7424938 .
  33. ↑ Х. Ивагаки и др.: Раковая кахексия и депрессивные состояния: нейроэндокринно-иммунологическое заболевание? В: Acta medica Okayama , 51, 1997, стр. 233-236, PMID 9284972 .
  34. ↑ DR Brown et al.: Потеря веса не связана с гиперлептинемией у людей с раком поджелудочной железы. В: J Clin Endocrinol Metab , 86, 2001, стр. 162-166, PMID 11231995 .
  35. ↑ а б в Н. Мак Дональд и др.: Понимание и управление раковой кахексией. В: J Am Coll Surg , 197, 2003, стр. 143-161, PMID 12831935 .
  36. ^ DL Marks и др.: Роль центральной системы меланокортина в кахексии. В: Cancer Research , 61, 2001, стр. 1432-1438, PMID 11245447 .
  37. ↑ а б Э. Г. Беренштейн, З. Ортис: Мегестрола ацетат для лечения синдрома анорексии-кахексии. В: Cochrane Database Syst Rev , 2, 2005, CD004310, PMID 15846706 (Обзор).
  38. ↑ П. Раваско и др.: Рак: болезнь и питание являются ключевыми факторами, определяющими качество жизни пациентов. В: Support Care Cancer , 12, 2004, стр. 246-252 PMID 14997369 .
  39. ↑ К. Фирон и др.: Рак поджелудочной железы как модель: медиаторы воспаления, острая фазовая реакция и раковая кахексия. В: World J Surgery , 23, 1999, стр. 584-588, PMID 10227928 (Обзор).
  40. ↑ М. Тисдейл: Биомедицина: потеря белка при раковой кахексии. В: Science , 289, 2000, стр. 2293-2295, PMID 11041796 .
  41. ↑ Г. Цурчер: Аноректический синдром. В: Z Gastroenterology , 40, 2002, стр. 71-75, PMID 11930295 .
  42. ↑ а б Р. Мейер: Патогенез опухолевого заболевания. (PDF; 110 kB) В: Швейцарский журнал диетологии , 4, 2007.
  43. ↑ а б М. Дж. Тисдейл: Механизмы раковой кахексии. В: Physiol Rev , 89, 2009, стр. 381-410, PMID 19342610 (обзор).
  44. ^ W. Böckler et al .: Патология. Urban & Fischer Verlag, 2008, ISBN 3-437-42382-7 , стр. 211.
  45. ^ AS Хан, С. Малик: Кахектин / фактор некроза опухоли. В: J Pak Med Assoc , 46, 1996, стр. 137-140, PMID 8991374 (Обзор).
  46. ^ MD Barber et al.: Нарушение метаболического ответа с раком и его управление. В: World Journal of Surgery , 24, 2000, 24, стр. 681-689, PMID 10773120 .
  47. ↑ А. Ресснер: Общая патология и принципы специальной патологии. Urban & Fischer Verlag, 2008, ISBN 3-437-41541-7 , стр. 253.
  48. ↑ Х. Дрегер: Подавление гипертрофии сердечных миоцитов путем ингибирования убиквитин-протеасомной системы. Диссертация, Медицинский факультет Шарите, Университет Гумбольдта, Берлин, 2003 г.
  49. ↑ а б в М. Дж. Тисдейл: Катаболические медиаторы кахексии рака. В: Curr Opin Support Palliat Care , 2, 2008, стр. 256-261, PMID 19069310 (обзор).
  50. ↑ а б М. Страуд: Талидомид и раковая кахексия: старая проблема, новая надежда? В: Gut , 54, 2005, стр. 447-448, PMID 15753523 (обзор).
  51. ↑ EJ Ramos et al.: Синдром анорексии-кахексии рака: цитокины и нейропептиды. В: Curr Opin Clin Nutr Metab Care , 7, 2004 г., стр. 427-434, PMID 15192446 (обзор).
  52. ↑ M. Maltoni et al.: Уровни фактора некроза опухоли альфа и других цитокинов в сыворотке не коррелируют с потерей веса и анорексией у онкологических больных. В: Support Care Cancer , 5, 1997, стр. 130-135, PMID 9069613 .
  53. ↑ а б М. П. Томпсон и др.: Повышенная экспрессия мРНК гормоночувствительной липазы в жировой ткани онкологических больных. В: Biochim Biophys Acta , 1180, 1993, стр. 236-242, PMID 8422428 .
  54. ↑ CJ Horvath et al.: Влияние инфекции вируса обезьяньего иммунодефицита на выработку фактора некроза опухоли альвеолярными макрофагами. В: Lab Invest , 65, 1991, стр. 280-286, PMID 1890808 .
  55. ↑ A. Waage et al.: Обнаружение цитотоксичности, подобной фактору некроза опухоли, в сыворотке крови пациентов с сепсисом, но не нелеченных больных раком. В: Scand J Immunol , 24, 1986, стр. 739-743, PMID 3798026 .
  56. ↑ MJ Tisdale: Фактор, индуцирующий протеолиз при раковой кахексии. В: Кахексия и истощение: современный подход. Verlag Springer, 2006, стр. 483-488, DOI : 10.1007 / 978-88-470-0552-5 .
  57. ^ MJ Tisdale: Биология кахексии. В: J Natl Cancer Inst , 89, 1997, стр. 1763-1773, PMID 9392617 (обзор).
  58. ↑ а б в г М. Дж. Тисдейл: Молекулярные пути, ведущие к раковой кахексии. В: Physiology , 20, 2005, pp. 340-348, PMID 16174873 (обзор).
  59. ↑ а б П. Т. Тодоров и др.: Очистка и характеристика липид-мобилизирующего фактора опухоли. В: Cancer Res , 58, 1998, стр. 2353-2358, PMID 9622074 .
  60. ↑ a b T. M. McDevitt et al.: Очистка и характеристика липид-мобилизирующего фактора, связанного с опухолями, вызывающими кахексию, у мышей и людей. В: Cancer Res , 55, 1995, стр. 1458-1463, PMID 7882353 .
  61. ↑ Б. Фрёлих и др.: Влияние липид-мобилизирующего фактора (LMF) на развитие кахексии опухоли in vivo. В: З Гастроэнтерол , 43, 2005, стр. 227-228.
  62. ↑ Э. Оульберт: Учебник паллиативной медицины. Verlag Schattauer, 2008, ISBN 3-7945-2361-X , стр.309.
  63. ^ С. Хан, MJ Tisdale: Катаболизм жировой ткани производимым опухолью липид-мобилизирующим фактором. В: Int J Cancer , 80, 1999, стр. 444-447, PMID 9935188 .
  64. ^ А. Лавиано: Фактор мобилизации липидов при раке Cachexi. В: Кахексия и истощение: современный подход. Verlag Springer, 2006, стр. 489-493, DOI: 10.1007 / 978-88-470-0552-5 .
  65. ↑ C. Bing et al.: Цинк-альфа2-гликопротеин, фактор мобилизации липидов, экспрессируется в адипоцитах и ​​активируется у мышей с раковой кахексией. В: PNAS , 101, 2004, стр. 2500-2505, PMID 14983038 .
  66. ^ PT Тодоров и др.: Характеристика кахектического фактора рака. В: Nature , 379, 1996, стр. 739-742, PMID 8602222 .
  67. ↑ PT Todorov et al.: Структурный анализ продуцируемого опухолью сульфатированного гликопротеина, способного инициировать деградацию мышечного белка. В: J Biol Chem , 272, 1997, стр. 12279-12288, PMID 9139670 .
  68. ↑ PT Todorov et al.: Индукция деградации мышечного белка и потеря веса продуктом опухоли. В: Cancer Res , 56, 1996, стр. 1256-1261, PMID 8640810 .
  69. ^ ML Williams и др.: Взаимосвязь между мочевым кахектическим фактором и потерей веса у больных раком на поздних стадиях. В: Cancer Invest , 22, 2004, стр. 866-870, PMID 15641484 .
  70. ↑ R. Cabal-Manzano et al.: Фактор, индуцирующий протеолиз, экспрессируется в опухолях пациентов с раком желудочно-кишечного тракта и коррелирует с потерей веса. В: Br J Cancer , 84, 2001, стр. 1599-1601, PMID 11401311 .
  71. ↑ PT Todorov et al.: Роль фактора, индуцирующего протеолиз (PIF) в кахексии, вызванной меланомой человека (G361). В: Br J Cancer , 80, 1999, стр. 1734-1737, PMID 10468289 .
  72. ↑ SM Wyke, MJ Tisdale: NF-kappaB опосредует индуцирующий протеолиз фактор, индуцированный деградацией белка и экспрессией убиквитин-протеасомной системы в скелетных мышцах. В: Br J Cancer , 92, 2005, стр. 711-721, PMID 15714207 .
  73. ↑ MJ Lorite et al.: Механизм деградации мышечного белка, индуцированный кахектическим фактором рака. В: Br J Cancer , 78, 1998, стр. 850-856, PMID 9764574 .
  74. ↑ MJ Lorite et al.: Индукция деградации мышечного белка опухолевым фактором. В: Br J Cancer , 76, 1997, стр. 1035-1040, PMID 9376263 .
  75. ↑ P. Cariuk et al.: Индукция кахексии у мышей с помощью продукта, выделенного из мочи больных раком кахексии. В: Br J Cancer , 76, 1997, стр. 606-613, PMID 9303359 .
  76. ↑ PT Todorov et al.: Идентификация и характеристика мембранного рецептора для фактора, индуцирующего протеолиз, на скелетных мышцах. В: Cancer Res , 67, 2007, стр. 11419-11427, PMID 18056470 .
  77. ^ N. Teich et al .: Присутствие в моче фактора, индуцирующего протеолиз, не предсказывает злокачественность опухоли поджелудочной железы. В: BMC Gastroenterol , 5, 2005, p. 20, PMID 15969757 .
  78. ↑ Дж. Окенга и др.: Опухолевая анорексия - опухолевая кахексия в гастроэнтерологии: стандарты и взгляды. В: Z Gastroenterol , 40, 2002, стр. 929-936, DOI : 10.1055 / s-2002-35411 .
  79. ↑ BM Wieland: Есть ли у человека гомолог мышиному фактору, индуцирующему протеолиз? В: Clin Cancer Res , 13, 2007, стр. 4984-4992, PMID 17785548 .
  80. ^ MJ Tisdale: Раковая анорексия и кахексия. В: Nutrition , 17, 2001, стр. 438-442, PMID 11377146 (Обзор).
  81. ↑ а б в С. Припке: Пищевые предпочтения у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта. Диссертация, Университет Гумбольдта в Берлине, Университетская клиника Шарите, 2006 г.
  82. ↑ G. Mantovani et al.: Уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке обратно коррелируют с уровнями лептина в сыворотке у пациентов с раком на поздних стадиях в разных локализациях. В: J Mol Med , 79, 2001, стр. 406-414, PMID 11466563 .
  83. ↑ Дж. Мантовани и др.: Уровни лептина и провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у пациентов с запущенной стадией рака в разных местах. В: J Mol Med , 78, 2000, стр. 554-561, PMID 11199328 .
  84. ^ Ф. Росси Фанелли, А. Лавиано: Раковая анорексия: модель для понимания и лечения вторичной анорексии. В: Международный журнал кардиологии , 85, 2002, стр. 67-72, PMID 12163210 .
  85. ^ С. Форбс и др.: Комплексный контроль аппетита и метаболизма жиров лептин-проопиомеланокортиновым путем. В: PNAS , 98, 2001, стр. 4233-4237, PMID 11259669 .
  86. ^ A b D. Heber, N. Tchekmedyian: Патофизиология рака: гормональные и метаболические нарушения. В: Онкология , 49, 1992, стр. 28-31, PMID 1461623 (обзор).
  87. ↑ К. Нельсон: Синдром рак-анорексия-кахексия. В: Семинары по онкологии , 27, 2000, стр. 64-69, PMID 10697022 .
  88. ↑ О. Сельберг: Причины и характеристики кахексии опухоли перспективы лечебного питания. В: Ernährungsumschau , 47, 2000, стр. 298-303.
  89. ↑ a b C. L. Loprinzi et al.: Изменения в составе тела у пациентов, которые набирают вес на фоне приема мегестрола ацетата. В: J Clin Oncol , 11, 1993, стр. 152-154, PMID 8418227 .
  90. ↑ Р. Патарка-Монтеро: Справочник по усталости, связанной с раком. Haworth Press Inc, 2004, ISBN 0-7890-2168-4 , стр.106 .
  91. ↑ a b J. M. Arbeit и др.: Расход энергии в состоянии покоя у контрольных больных и онкологических больных с локализованным и диффузным заболеванием. В: Ann Surg , 199, 1984, стр. 292-298, PMID 6703790 .
  92. ↑ А. Теологидес: Раковая кахексия. В: Рак , 43, 1979, стр. 2004-2012, PMID 376104 (обзор).
  93. ^ Х. Манро: конкуренция опухоль-хозяин за питательные вещества у больного раком. В: J Am Diet Assoc , 71, 1977, стр. 380-384, PMID 908798 .
  94. ↑ Д.Т. Демпси и др.: Расходы энергии у истощенных пациентов с раком желудочно-кишечного тракта. В: Рак , 53, 1984, стр. 1265-1273, PMID 6692317 .
  95. ^ DM Russell и др.: Влияние полного парентерального питания и химиотерапии на метаболические нарушения при мелкоклеточном раке легкого. В: Cancer Res , 44, 1984, стр. 1706-1711, PMID 6322985 .
  96. ↑ И. Варнольд и др .: Энергетический баланс и состав тела у онкологических больных. В: Cancer Res , 38, 1978, стр. 1801-1807, PMID 647689 .
  97. ↑ Д. Т. Ханселл и др.: Взаимосвязь между расходом энергии в покое и потерей веса при доброкачественных и злокачественных заболеваниях. В: Ann Surg , 203, 1986, стр. 240-245, PMID 3082302 .
  98. ↑ CP Holroyde et al.: Измененный метаболизм глюкозы при метастатической карциноме. В: Cancer Res , 35, 1975, стр. 3710-3714, PMID 1192429 .
  99. ↑ М. Лайнскак и др.: Кахексия: обычная, смертельная, с острой необходимостью точного определения и новых методов лечения. В: Американский журнал кардиологии , 101, 2008 г., стр. 8-10, PMID 18514632 .
  100. ↑ П. Гилс и др.: Паллиативный эффект химиотерапии: объективный ответ опухоли связан с улучшением симптомов у пациентов с метастатическим раком груди. В: J Clin Oncol , 18, 2000, стр. 2395-2405, PMID 10856099 .
  101. ↑ М. Muscaritoli: Терапия мышечной атрофии при раке: каково будущее? В: Curr Opin Clin Nutr Metab Care , 7, 2004 г., стр. 459-466, PMID 15192450 .
  102. ^ A b c G. Mantovani, C. Madeddu: Раковая кахексия: медицинское лечение. В: Support Care Cancer , 2009, PMID 19688225 .
  103. ↑ Г. Мантовани и др.: Рандомизированное клиническое испытание фазы III пяти различных направлений лечения пациентов с раковой кахексией: промежуточные результаты. В: Питание , 24, 2008 г., стр. 305-313, PMID 18262758 .
  104. ↑ б с д е е М. Bossola и другие: Новые методы лечения рака кахексии. В: Экспертное заключение, расследование наркотиков , 16, 2007, стр. 1241-1253. (Рассмотрение).
  105. ↑ а б З. Х. Хан и др.: Рак пищевода и кахексия: влияние краткосрочного лечения талидомидом на потерю веса и безжировую массу тела. В: Aliment Pharmacol Ther , 17, 2003 г., стр. 677-682, PMID 12641516 .
  106. ↑ T. Hanada et al.: Антихашектический эффект грелина у мышей nude, несущих клетки меланомы человека . В: Biochem Biophys Res Commun , 301, 2003, стр. 275-279, PMID 12565855 .
  107. ↑ a b W. Wang et al.: Влияние грелина на анорексию у мышей с опухолями и кахексией, связанной с эйкозаноидами. В: Int J Oncol , 28, 2006, стр. 1393-1400, PMID 16685441 .
  108. ↑ MD DeBoer: Появление грелина для лечения синдромов кахексии. В: Nutrition , 24, 2008 г., стр. 806-814, PMID 18725076 (обзор).
  109. ↑ MD DeBoer et al.: Лечение грелином вызывает повышенное потребление пищи и сохранение мышечной массы в модели раковой кахексии на крысах. В: Эндокринология , 148, 2007, стр. 3004-3012, PMID 17347304 .
  110. ^ YL Liu et al .: Грелин облегчает диспепсию, связанную с химиотерапией рака, у грызунов. В: Cancer Chemother Pharmacol , 58, 2006, стр. 326-333, PMID 16435157 .
  111. ↑ JA Rudd et al.: Противорвотная активность грелина у хорьков, подвергшихся воздействию цитотоксического противоракового агента цисплатина. В: Neurosci Lett , 392, 2006, стр. 79-83, PMID 16182445 .
  112. ↑ a b F. Strasser et al.: Безопасность, переносимость и фармакокинетика внутривенного введения грелина при анорексии / кахексии, связанной с раком: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое двойное перекрестное исследование. В: Британский журнал рака , 98, 2008 г., стр. 300-308, PMID 18182992 .
  113. ↑ JM Garcia et al.: Уровни активного грелина и отношение активного грелина к общему при кахексии, вызванной раком. ( Memento из в оригинале с 29 декабря 2010 года в Internet Archive ) Info: архив ссылка была вставлена автоматически и еще не была проверена. Пожалуйста, проверьте исходную и архивную ссылку в соответствии с инструкциями, а затем удалите это уведомление. В: J Clin Endocrinol Metab , 90, 2005, стр. 2920-2926, PMID 15713718 . @ 1@ 2Шаблон: Webachiv / IABot / jcem.endojournals.org
  114. ↑ WW Cheung, RH Mak: Грелин и его аналоги в качестве терапевтических средств от анорексии и кахексии при терминальной стадии почечной недостаточности. В: Kidney Int , 76, 2009, стр. 135-137, PMID 19564855 .
  115. ↑ TA Splinter: Кахексия и рак: взгляд клинициста. В: Ann Oncol , 3, 1992, стр. 25-27, PMID 1382553 .
  116. ^ AP Lopez et al.: Систематический обзор мегестрола ацетата в лечении синдрома анорексии-кахексии. В: J Pain Sympt Manag , 27, 2004, стр. 360-369, PMID 15050664 (Обзор).
  117. ^ W. Leśniak et al.: Эффекты мегестрола ацетата у пациентов с синдромом онкологической анорексии-кахексии - систематический обзор и метаанализ. В: Pol Arch Med Wewn , 118, 2008 г., стр. 636-644, PMID 19140567 (обзор).
  118. ↑ T. Yavuzsen et al.: Систематический обзор лечения анорексии, связанной с раком, и потери веса. В: J Clin Oncol , 23, 2005, стр. 8500-8511, PMID 16293879 (обзор).
  119. ^ R. Mechoulam (редактор): Каннабиноиды как терапевтические агенты. CRC Press, 1984. ISBN 0-8493-5772-1 .
  120. ^ E. Fride: Каннабиноиды и кормление: роль эндогенной каннабиноидной системы как триггера для грудного вскармливания новорожденных. В: J Cannabis Ther , 2, 2002, стр. 51-62.
  121. ↑ E. Fride et al.: Эндоканнабиноиды и потребление пищи: грудное вскармливание новорожденных и регулирование аппетита. В: Adulthood Exp Biol Med , 230, 2005, стр. 225-234, PMID 15792943 (Обзор).
  122. ↑ EM Berry, R. Mechoulam: Тетрагидроканнабинол и эндоканнабиноиды в питании и аппетите. В: Pharmacol Ther , 95, 2002, стр. 185-190, PMID 12182965 (обзор).
  123. ↑ Ф. Штрассер и др.: Сравнение перорального экстракта каннабиса и делата-9-тетрагидроканнабинола при лечении пациентов с синдромом анорексии-кахексии, связанного с раком. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы III, проведенное группой Cannabis-In-Cachexia-Study-Group. В: J Clin Oncol , 24, 2006, стр. 3394-3400, PMID 16849753 .
  124. ↑ A. Jatoi et al.: Дронабинол против комбинированной терапии анорексии, связанной с раком: исследование North Central Cancer Treatment. В: J Clin Oncol , 20, 2002, стр. 567-573, PMID 11786587 .
  125. ↑ MJ Tisdale: Клинические методы лечения антикахексии. В: Nutr Clin Pract. , 21, 2006, стр. 168-174, PMID 16556927 (обзор).
  126. ↑ JR Nicholson et al.: Периферическое введение обратного агониста рецептора меланокортина 4 предотвращает потерю безжировой массы тела у мышей с опухолями. В: J Pharmacol Exp Ther , 317, 2006, стр. 771-777, PMID 16436498 .
  127. ↑ DO McCarthy et al.: Индометацин и ибупрофен сохраняют массу икроножных мышц у мышей с аденокарциномой толстой кишки-26. В: Res Nurs Health , 27, 2004 г., стр. 174-184, PMID 15141370 .
  128. ↑ М. Триха и др.: Таргетная терапия моноклональными антителами к интерлейкину-6 при раке: обзор обоснования и клинических данных. В: Clin Cancer Res , 9, 2003, стр. 4653-4665, PMID 14581334 .
  129. ↑ a b K. Lundholm et al.: Противовоспалительное лечение может продлить выживаемость у истощенных пациентов с метастатическими солидными опухолями. В: Cancer Res 54, 1994, стр. 5602-5606, PMID 7923204 .
  130. ↑ a b S. von Haehling et al.: Кахексия: терапевтический подход, выходящий за рамки антагонизма цитокинов. В: Int Jour Of Cardiology , 85, 2002, стр. 173-183, PMID 12163222 (Обзор).
  131. ↑ В. Элеутеракис-Папаякова и др .: Талидомид в онкологической медицине. В: Ann Oncol , 15.2004, pp. 1151-1160, PMID15277253 (Обзор).
  132. ↑ E. Bruera et al .: Талидомид у пациентов с кахексией из-за неизлечимой рака: предварительный отчет. В: Ann Oncol , 10, 1999, pp. 857-859, PMID 10470435.
  133. ↑ Э. Эспозито, С. Cuzzocrea: TNF-альфа как терапевтическая мишень при воспалительных заболеваниях, ишемии-реперфузии и травмах. В: Curr Med Chem , 16, 2009, стр. 3152-3167, PMID 19689289 .
  134. ↑ a b K.H. Liu et al.: Талидомид ослабляет рост опухоли и сохраняет быстро сокращающиеся волокна скелетных мышц у крыс с холангиокарциномой. В: Хирургия , 143, 2008, стр. 375-383, PMID 18291259 .
  135. ↑ Д. Тассинари и др.: Талидомид в лечении раковой кахексии. В: J Palliat Care , 24, 2008, стр. 187-189, PMID 18942570 .
  136. ↑ JN Gordon et al.: Талидомид в лечении раковой кахексии: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. В: Gut , 54, 2005, стр. 540-545, PMID 15753541 .
  137. ^ MJ Tisdale: Путь убиквитин-протеасома как терапевтическая мишень для мышечного истощения. В: J Support Oncol , 3, 2005, стр. 209-217, PMID 15915823 (обзор).
  138. ↑ a b c d G. J. Wilson et al.: Влияние бета-гидрокси-бета-метилбутирата (HMB) на физическую работоспособность и состав тела в зависимости от возраста, пола и опыта тренировок: обзор. В: Nutr Metab (Лондон) , 5, 2008, 1, PMID 18173841 (Обзор).
  139. ↑ E. Jowko et al.: Креатин и β-гидрокси-β-метилбутират (HMB) аддитивно увеличивают безжировую массу тела и мышечную силу во время программы силовых тренировок. В: Nutr , 17, 2001, стр. 558-566, DOI : 10.1016 / S0899-9007 (01) 00540-8 PMID 11448573 .
  140. ↑ AE Knitter et al.: Влияние β-гидрокси-β-метилбутирата на повреждение мышц после продолжительного бега. В: J Appl Physiol , 89, 2000, стр. 1340-1344, PMID 11007567 .
  141. ↑ PM Gallagher et al.: Прием β-гидрокси-β-метилбутирата, часть I: Влияние на силу и обезжиренную массу. В: Med Sci Sports Exerc , 32, 2000, стр. 2109-2115, DOI : 10.1097 / 00005768-200012000-00022 PMID 11128859 .
  142. ↑ DM O'Connor, MJ Crowe: Влияние добавок бета-гидрокси-бета-метилбутирата и моногидрата креатина на аэробную и анаэробную способность высококвалифицированных спортсменов. В: J Sports Med Phys Fitness , 43, 2003, стр. 64-68, PMID 12629464 .
  143. ↑ Т. Палисин, Дж. Дж. Стейси: Бета-гидрокси-бета-метилбутират и его использование в легкой атлетике. В: Curr Sports Med Rep , 4, 2005, стр. 220-223, PMID 16004832 (обзор).
  144. ^ MJ Tisdale, SA Beck: Раковая кахексия. В: Int J Pancreatol , 7, 1990, стр. 141-150, PMID 2081920 (обзор).
  145. ↑ HJ Smith и др.: Ослабление протеолиза, индуцированного протеасомами в скелетных мышцах, бета-гидрокси-бета-метилбутиратом при потере мышечной массы, вызванной раком. В: Cancer Res , 65, 2005, стр. 277-283, PMID 15665304 .
  146. ↑ HJ Smith et al.: Механизм ослабления фактора, индуцирующего протеолиз, стимулировал расщепление белка в мышцах с помощью β-гидрокси-β-метилбутирата. В: Cancer Res , 64, 2004, стр. 8731-8735, PMID 15574784 .
  147. ↑ H.L Eley et al.: Сигнальные пути, инициированные бета-гидрокси-бета-метилбутиратом, чтобы ослабить угнетение синтеза белка в скелетных мышцах в ответ на кахектические стимулы. В: Am J Physiol Endocrinol Metab , 293, 2007, стр. E923-31, PMID 17609254 .
  148. ↑ EA Nunes et al.: Добавка бета-гидрокси-бета-метилбутирата снижает рост опухоли и пролиферацию опухолевых клеток ex vivo и предотвращает кахексию у крыс с опухолью Walker 256, изменяя экспрессию ядерного фактора-каппаB. В: Nutr Res , 28, 2008, стр. 487-493, PMID 19083450 .
  149. ↑ HL Eley et al.: Ослабление подавления синтеза мышечного белка, вызванного липополисахаридом, фактором некроза опухоли и ангиотензином II, с помощью бета-гидрокси-бета-метилбутирата. В: Am J Physiol Endocrinol Metab , 295, 2008, стр. E1409-1416, PMID 18854427 .
  150. ^ Исследования, которые подтверждают эффективность добавок HMB в различных группах населения. из PMID 18173841 .
  151. ^ Исследования, которые не подтверждают эффективность добавок HMB в различных группах населения. из PMID 18173841 .
  152. ↑ PE May et al.: Устранение истощения, связанного с раком, с помощью пероральных добавок с комбинацией бета-гидрокси-бета-метилбутирата, аргинина и глутамина. В: Am J Surg , 181, 2002, стр. 471-479, PMID 11975938 .
  153. ↑ Л. Берк: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование смеси бета-гидроксил-бета-метилбутирата, глутамина и аргинина для лечения раковой кахексии (RTOG 0122). В: Support Care Cancer , 16, 2008, стр. 1179-1188, PMID 18293016 .
  154. ↑ К. Мадедду, Г. Мантовани: новая информация о многообещающих средствах для лечения раковой кахексии. В: Curr Opin Support Palliat Care , 3, 2009, стр. 258-262 PMID 19667995 (Обзор).
  155. ^ AS Whitehouse et al.: Механизм ослабления катаболизма белков скелетных мышц при раковой кахексии эйкозапентаеновой кислотой. В: Cancer Res , 61, 2001, стр. 3604-3609, PMID 11325828 .
  156. ↑ MD Barber et al.: Влияние пероральной пищевой добавки, обогащенной рыбьим жиром, на потерю веса у пациентов с раком поджелудочной железы. В: Br J Cancer , 81, 1999, стр. 80-86, PMID 10487616 .
  157. ^ SJ Wigmore et al.: Эффект пероральной эйкозапентаеновой кислоты на потерю веса у пациентов с раком поджелудочной железы. В: Nutr Cancer , 36, 2000, стр. 177-184, PMID 10890028 .
  158. ↑ A. Jatoi et al.: Добавка эйкозапентаеновой кислоты по сравнению с мегестрола ацетатом по сравнению с обоими у пациентов с раком, связанным с истощением: совместные усилия Северо-Центральной группы лечения рака и Национального института рака Канады. В: J Clin Oncol , 22, 2004, стр. 2469-2476, PMID 15197210 .
  159. ↑ KC Fearon et al.: Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование диэфира эйкозапентаеновой кислоты у пациентов с раковой кахексией. В: J Clin Oncol , 24, 2006, стр. 3401-3407, PMID 16849754 .
  160. ↑ KC Fearon et al.: Влияние пероральной добавки, обогащенной белком и высококалорийными жирными кислотами N-3, на потерю веса и мышечной ткани при раковой кахексии: рандомизированное двойное слепое исследование. В: Gut , 52, 2003, стр. 1479-1486, PMID 12970142 .
  161. ↑ C. Persson et al.: Влияние рыбьего жира и мелатонина на кахексию у пациентов с распространенным раком желудочно-кишечного тракта: рандомизированное пилотное исследование. В: Питание , 21, 2005 г., стр. 170-178, PMID 15723745 .
  162. ↑ HJ Smith: Влияние эйкозапентаеновой кислоты, белка и аминокислот на синтез и деградацию белка в скелетных мышцах кахектических мышей. В: Br J Cancer , 91, 2004, стр. 408-412, PMID 15213711 .
  163. ↑ MJ Heslin et al.: Эффект системной гиперинсулинемии у онкологических больных. В: Cancer Res , 52, 1992, стр. 3845-3850, PMID 1617658 .
  164. ↑ К. Лундхольм и др.: Лечение инсулином при раковой кахексии: влияние на выживаемость, метаболизм и физическое функционирование. В: Clinical Cancer Research , 13, 2007, pp. 2699-2706, PMID 17473202 .
  165. ↑ Дж. Голд: Анаболические профили у пациентов с поздней стадией рака, чувствительных к гидразинсульфату. В: Nutr Cancer , 3, 1981, стр. 13-19, PMID 7050921 .
  166. ↑ Б. Граббс и др.: Полное парентеральное питание и ингибирование глюконеогенеза в ответах опухоль-хозяин. В: Онкология , 36, 1979, стр. 216-223, PMID 113715 .
  167. ↑ Дж. Голд: Сульфат гидразина: текущая перспектива. В: Nutr Cancer , 9, 1987, стр. 59-66, PMID 3104888 (Обзор).
  168. ↑ RT Chlebowski et al.: Влияние сульфата гидразина на аномальный углеводный обмен у онкологических больных с потерей веса. В: Cancer Res , 44, 1984, стр. 857-861, PMID 6692384 .
  169. ↑ И.Л. Кэмерон: Влияние общего парентерального питания на реакцию опухоль-хозяин у крыс. В: Cancer Treat Rep , 65, 1981, стр. 93-99, PMID 6809328 .
  170. ^ SJ Lee: Четырехкратное увеличение мышечной массы у мышей путем воздействия на сигнальные пути TGF-β. В: PLoS ONE , 2, 2007, e789, doi: 10.1371 / journal.pone.0000789 , PMID 17726519 .
  171. ↑ JM Argiles et al.: Раковая кахексия: молекулярные механизмы. В: Int J Biochem Cell Biol , 35, 2003 г., стр. 405409, PMID 12565701 (обзор).
  172. ^ П. Шлаг, К. Декер-Бауман: Стратегии и потребности нутритивной поддержки в хирургии рака. В: Недавние результаты Cancer Res , 121, 1991, стр. 45-52, PMID 1907017 (Обзор).
  173. ↑ Домбровски Ф. и др .: Общая патология . Urban & Fischer Verlag, 2004, ISBN 3-437-21290-7 , стр. 19.